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Período Infectivo y Aislamiento en pacientes COVID: ¿cuándo finalizar el seguimiento? (actualizado)

Esta entrada trata de recoger información de las recomendaciones institucionales de cual debe de ser el periodo de aislamiento de los pacientes e información sobre en que basar la decisión (en criterios clínicos y/o pruebas diagnósticas)

(Se presenta un resumen de documentos institucionales y de artículos científicos actualizado a 10 de septiembre de 2020)

  1.  Documento del Ministerio de Sanidad y Consumo (España). Estrategia de detección precoz, vigilancia y control de covid-19 (1). 10 de septiembre de 2020.   Visitado el 10 de septiembre.

Manejo de los casos COVID con infección activa

 Todos los casos sospechosos se mantendrán en aislamiento a la espera del resultado de la PCR y se iniciará la búsqueda de sus contactos estrechos convivientes. En caso de PCR negativa, y si no hay una alta sospecha clínica, el caso se da por descartado y finaliza el aislamiento

  1. Ámbito de atención primaria

En los casos que no requieran ingreso hospitalario y sean manejados en el ámbito de atención primaria, se indicará aislamiento domiciliario, siempre que pueda garantizarse el aislamiento efectivo. Cuando éste no pueda garantizarse se indicará el aislamiento en hoteles u otras instalaciones habilitadas para tal uso. En las personas desplazadas fuera de su localidad de residencia en el momento del diagnóstico, las autoridades sanitarias podrán valorar otras alternativas siempre que garanticen la seguridad.

Siguiendo las recomendaciones del ECDC(7) y el CDC, el aislamiento se mantendrá hasta transcurridos tres días desde la resolución de la fiebre y del cuadro clínico, con un mínimo de 10 días desde el inicio de los síntomas y no será necesario la realización de una PCR para levantar el aislamiento.

En los casos asintomáticos el aislamiento se mantendrá hasta transcurridos 10 días desde la fecha de toma de la muestra para el diagnóstico. El seguimiento será supervisado hasta el alta epidemiológica de la forma que se establezca en cada comunidad autónoma.

  1. Ámbito hospitalario

 Los casos que requieran ingreso hospitalario serán aislados durante su estancia en el hospital siguiendo las precauciones estándar, de contacto y precauciones de transmisión por gotas y serán manejados según los protocolos de cada centro.

Los casos que han requerido ingreso hospitalario podrán recibir el alta hospitalaria si su situación clínica lo permite aunque su PCR siga siendo positiva, pero se deberá mantener aislamiento domiciliario con monitorización de su situación clínica al menos 14 días desde el alta hospitalaria. A partir de estos 14 días, y siempre que hayan transcurrido tres días desde la resolución de la fiebre y el cuadro clínico, se podrá finalizar el aislamiento. En cualquier caso, si antes de transcurridos estos 14 días de aislamiento domiciliario desde el alta hospitalaria se realiza una PCR y se obtiene un resultado negativo, se podrá desaislar al paciente.

En caso de tener la última PCR negativa en el momento del alta hospitalaria y no presentar síntomas respiratorios en los tres días previos, se considerará que la infección está resuelta y se podrá dar el alta sin necesidad de aislamiento en domicilio. En cualquier caso, se seguirá lo establecido en cada CCAA.

El personal sanitario y socio-sanitario que resulten casos confirmados y no requieran ingreso hospitalario serán manejados de la misma forma que la población general en cuanto al aislamiento. Para la reincorporación a su puesto de trabajo será necesaria la realización de una PCR además de la resolución de síntomas al menos 3 días antes, y con un mínimo de 10 días desde el inicio de los síntomas

  1. Documento del Ministerio de Sanidad y Consumo. INFORMACIÓN CIENTÍFICA-TÉCNICA. Enfermedad por coronavirus, COVID-19. Actualizado a 28 de agosto 2020 (2). Visitado el 10 de Septiembre.

Periodo infectivo: aproximación desde las diversas técnicas de laboratorio y la epidemiología.

El periodo en el que un caso puede transmitir la infección a otra persona puede ser inferido mediante la detección de virus viable en muestras clínicas. La técnica RT-PCR ha sido ampliamente utilizada a lo largo de la pandemia COVID-19 con cierta controversia, por su capacidad para detectar la carga RNA viral durante periodos muy largos que no siempre pueden ser relacionados con virus con capacidad infectiva.

Mediante la técnica de RT-PCR se ha observado que los infectados presentan en su mayoría una alta carga viral antes del inicio de los síntomas y en los primeros días de la aparición de la clínica. 

En personas con un curso leve de infección, el pico de la carga viral en muestras nasales y orofaríngeas ocurre durante los primeros 5-6 días tras el inicio de síntomas y prácticamente desaparece al día 10 (Si bien en algunos pacientes se detecta virus más allá del día 10). En personas con síntomas leves, más allá de la primera semana tras el inicio de síntomas, la probabilidad de transmitir la infección a otros sería muy baja, incluso cuando el virus aún es detectable mediante PCR (3)(4). En personas con un curso clínico más grave la carga viral es de hasta 60 veces mayor que las que tienen un curso más leve y la carga viral elevada puede ser más duradera(5) más allá incluso de la 3ª semana (33% de los casos) (6).

La presencia de positividad en la prueba PCR u otra técnica de detección de ácidos nucleicos no implica necesariamente infecciosidad.

Figura 1. Dinámica de la reducción de la carga viral, en casos leves-asintomáticos (línea verde), graves (línea roja) y críticos (línea naranja).

Fuente de elaboración: Ministerio de Sanidad y Consumo. España

 

La conclusión del documento del Ministerio (28 de agosto 2020) es:

“La transmisión de la infección ocurriría fundamentalmente en los casos leves en la primera semana de la presentación de los síntomas, desde 2-3 días antes hasta 7-8 días después. En los casos más graves esta transmisión sería más intensa y más duradera”.

  1. Informe European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC): Recomendaciones para finalizar aislamiento en el contexto de transmisión comunitaria de COVID-19 (8 de abril 2020) (7) Visitado el 10 de septiembre de 2020.

Infección en individuos asintomáticos:

Se ha notificado infección asintomática en el momento de la confirmación mediante prueba diagnóstica, posteriormente estos pacientes en ocasiones presentaron síntomas característicos de la infección(8). Se ha detectado ARN viral en pacientes asintomáticos(9).

Transmisión en la etapa presintomática de la infección:

En pacientes sintomáticos, la alta carga viral cercana a la aparición de los síntomas sugiere que sarS-CoV-2 puede ser fácilmente transmisible en una etapa temprana de la infección. La transmisión presintomática se ha inferido mediante el modelado, y la proporción de transmisión presintomática se estimó entre el 48% y el 62% (10).La transmisión presintomática suele aparecer 4 a 4,6 días después del contagio.

  1. Informe European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC): Criterios de alta para los casos confirmados de COVID-19: ¿cuándo es seguro dar de alta los casos de COVID-19 del hospital o finalizar el aislamiento en el hogar? (10 de marzo 2020)(11)                  Visitado 10 de septiembre de 2020.

El informe recoge en una tabla resumen la Comparación de las directrices actuales sobre el aislamiento de los casos de COVID-19

  

  1. CDC Centers for Diseases Control and Prevention. Guía provisional para la finalización del aislamiento en el hogar para pacientes con COVID-19 (20 de julio 2020). Visitado 10 de septiembre 2020.

En estos momentos existen suficientes evidencias como para utilizar sólo una estrategia basada en síntomas.

5.1 Fin del aislamiento en personas COVID-19 con síntomas

Las personas con COVID-19 que tienen síntomas y se las recomendó aislarse en su domicilio pueden acabar dicho aislamiento si se dan las siguientes condiciones:

  1. Han pasado al menos 10 días* desde que aparecieron los síntomas por primera vez Y
  2. Han pasado al menos 24 horas desde la última fiebre sin el uso de medicamentos para reducir la fiebre Y
  3. Los síntomas (p. ej., tos, dificultad para respirar) han mejorado

* Los pacientes con un curso leve-moderado de la enfermedad permanecen infectivos hasta el día 10 desde el inicio de los síntomas y las personas con un curso grave permanecen infectivos hasta el día 20 desde el inicio de los síntomas.

5.2 Fin del aislamiento en personas COVID-19 que no han desarrollado síntomas

Pueden interrumpir el aislamiento 10 días después de la fecha de su primera prueba positiva de RT-PCR para el ARN SARS-CoV-2. Si no ha desarrollado ningún síntoma.

Los CDC ya no recomiendan una estrategia de “Fin de aislamiento domiciliario” basado en pruebas diagnósticas (PCR). Recomiendan la utilización de la PCR para interrumpir el aíslamiento en pacientes gravemente inmunocomprometidos.

  1. Organización Mundial de la Salud. Atención en el domicilio de pacientes presuntamente infectados por el nuevo coronavirus (nCoV) que tengan síntomas leves y gestión de los contactos, 12 de Agosto del 2020 (12)  Visitado 10 de septiembre 2020.

Este documento contiene nuevas recomendaciones sobre cómo atender en el domicilio de forma segura y adecuada a los pacientes con coronavirus de 2019 (COVID-2019), así como sobre las medidas de salud pública relativas al manejo de sus contactos.

Respecto al tema que nos ocupa, en su apartado “Fin del aislamiento de los pacientes con COVID19 en el domicilio” señala:

Los pacientes atendidos en el domicilio deben permanecer aislados hasta que dejen de ser infecciosos:

  • En el caso de las personas asintomáticas, diez días desde el resultado positivo (PCR)
  • Los pacientes con COVID-19 a los que se atiende en el domicilio o que han recibido el alta hospitalaria deben permanecer aisladas durante un mínimo de 10 días desde el inicio de los síntomas, más otros 3 días desde su desaparición, es decir, desde que dejaron de tener fiebre y síntomas respiratorios.

La OMS recuerda que el aislamiento es una medida importante que adoptan las personas con síntomas de COVID‑19 para evitar infectar a otras personas. 

  1. UpToDate (visitado 10 de Septiembre 2020) 

Hace referencia al documento CDC «Guía provisional para la finalización del aislamiento en el hogar para pacientes con COVID-19” (Ir a punto 5. de este documento).

  

  1.  “Incubation Period of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) From Publicly Reported Confirmed Cases: Estimation and Application” (13). Annals of internal medicine. 

Este artículo recoge los resultados casos confirmados de COVID-19 notificados entre el 4 de enero de 2020 y el 24 de febrero de 2020, la fuente de información son informes de noticias y comunicados de prensa de 50 provincias (incluida la ciudad de Wuhan) de la provincia de Hubei, China. Se trata de 181 pacientes con diagnóstico confirmado con una mediana de edad de 44 años (RIC 34-55).

Los autores obtienen los siguientes resultados:

  • La mediana del período de incubación se estimó en 5.1 días (IC 95%, 4.5 a 5.8 días), y el 97.5% de aquellos que desarrollan síntomas lo harán dentro de 11.5 días (IC, 8.2 a 15.6 días) de infección.
  • Entre aquellos que desarrollaron síntomas en la comunidad, la mediana del tiempo desde el inicio de los síntomas hasta la hospitalización fue de 1.2 días (rango, 0.2 a 29.9 días)
  • Estimamos que menos del 2.5% de las personas infectadas mostrarán síntomas dentro de los 2.2 días (IC, 1.8 a 2.9 días) de exposición, y el inicio de los síntomas ocurrirá dentro de los 11.5 días (IC, 8.2 a 15.6 días) para el 97.5% de las personas infectadas.
  • Estas estimaciones implican que, bajo supuestos conservadores, 101 de cada 10.000 casos (percentil 99, 482) desarrollarán síntomas después de 14 días de monitoreo activo o cuarentena.

Concluyendo que:

  1. Estimamos que el período medio de incubación de COVID-19 es de 5,1 días y esperamos que casi todos los infectados las personas que tienen síntomas lo harán dentro de los 12 días de la infección.
  2. El periodo de 14 días de seguimiento y observación está adecuadamente documentado por los resultado de este trabajo y de otros similares, si bien para los períodos de observación más largos podrían estar justificados en casos extremos.

  

  1. Fisiopatología, Transmisión, Diagnóstico y Tratamiento de la Enfermedad por Coronavirus 2019 (COVID-19). Revisión. JAMA. Julio 2020 (14).

 Transmisión de la infección por SARS-Cov-2

La carga viral en el tracto respiratorio superior parece alcanzar su máximo en el momento de la aparición de los síntomas y el contagio viral comienza aproximadamente 2 a 3 días antes de la aparición de los síntomas(15). Los portadores asintomáticos y presintomáticos pueden transmitir SARS-CoV-2 (16)(17).

En Singapur, la transmisión presintomática se ha descrito en grupos de pacientes con contacto cercano aproximadamente 1 a 3 días antes de que el paciente índice desarrollara síntomas(16). Se cree que la transmisión presintomática es un importante contribuyente a la propagación del SARS-CoV-2. Los estudios basados en modelos en China y Singapur estimaron que el porcentaje de infecciones transmitidas de un individuo presintomático era del 48% al 62% (10). La diseminación faríngea es alta durante la primera semana de infección momento en el que los síntomas son leves, lo que favorece la diseminación(3).

Aunque los estudios han descrito frecuencias de infección asintomática que van del 4% al 32%, no está claro si estos trabajos describen una infección verdaderamente asintomática, es decir, individuos que nunca desarrollan síntomas, transmisión por individuos con síntomas muy leves, o transmisión por individuos que son asintomáticos en el momento de la transmisión, pero que posteriormente desarrollan síntomas(18)(19). Una revisión sistemática sobre este tema sugirió que la verdadera infección asintomática es probablemente poco frecuente(19).

Aunque el ácido nucleico viral puede ser detectable en hisopos de garganta hasta 6 semanas después de la aparición de la enfermedad, varios estudios sugieren que los cultivos virales son generalmente negativos para SARS-CoV-2 unos 8 días después de la aparición de los síntomas(15)(3). Esto está respaldado por estudios epidemiológicos que han demostrado que la transmisión no se produjo en los contactos con el caso índice 5 días después de la aparición de los síntomas , lo que sugiere que se puede finalizar el aislamiento basado en la mejoría clínica (20).

 

 Autores: Ricardo Rodríguez Barrientos y Jesús Redondo Sánchez (Gdt Enfermedades Infecciosas SoMaMFyC)

Podéis descargar esta revisión en pdf el siguiente  link

Bibliografía 

  1. Ministerio de Sanidad y Consumo. COVID19_Estrategia_vigilancia_y_control_e_indicadores 10092020. 2020; Available from: https://www.mscbs.gob.es/profesionales/saludPublica/ccayes/alertasActual/nCov/documentos/COVID19_Estrategia_vigilancia_y_control_e_indicadores.pdf
  2. Consumo M de S y. INFORMACIÓN CIENTÍFICA-TÉCNICA COVID. 2020; Available from: https://www.mscbs.gob.es/profesionales/saludPublica/ccayes/alertasActual/nCov/documentos/ITCoronavirus.pdf
  3. Wölfel R, Corman VM, Guggemos W, Seilmaier M, Zange S, Müller MA, et al. Virological assessment of hospitalized patients with COVID-2019. Nature. 2020 May;581(7809):465–9.
  4. Scola B La, Bideau M Le, Andreani J, Hoang VT, Grimaldier C. Viral RNA load as determined by cell culture as a management tool for discharge of SARS-CoV-2 patients from infectious disease wards. 2020;1059–61.
  5. Liu Y, Yan L-M, Wan L, Xiang T-X, Le A, Liu J-M, et al. Viral dynamics in mild and severe cases of COVID-19. Vol. 20, The Lancet. Infectious diseases. 2020. p. 656–7.
  6. Delgado R. Persistent SARS-CoV-2 replication in severe COVID-19. 2020;2–13.
  7. The European Centre for Disease Prevention and Control. Guidance for discharge and ending isolation in the context of widespread community transmission of COVID-19 – first update Target audience Scientific evidence on SARS-CoV-2 shedding. 2020;(April).The European Centre for Disease Prevention and Control. Novel coronavirus ( SARS-CoV-2 ). 2020;
  8. To KK-W, Tsang OT-Y, Leung W-S, Tam AR, Wu T-C, Lung DC, et al. Temporal profiles of viral load in posterior oropharyngeal saliva samples and serum  antibody responses during infection by SARS-CoV-2: an observational cohort study. Lancet Infect Dis. 2020 May;20(5):565–74
  9. Hoehl S, Rabenau H, Berger A, Kortenbusch M, Cinatl J, Bojkova D, et al. Evidence of SARS-CoV-2 Infection in Returning Travelers from Wuhan, China. Vol. 382, The New England journal of medicine. 2020. p. 1278–80.
  10. Ganyani T, Kremer C, Chen D, Torneri A, Faes C, Wallinga J, et al. Estimating the generation interval for coronavirus disease (COVID-19) based on  symptom onset data, March 2020. Euro Surveill  Bull Eur sur les Mal Transm = Eur  Commun Dis Bull. 2020 Apr;25(17).
  11. The European Centre for Disease Prevention and Control. Novel coronavirus ( SARS-CoV-2 ). 2020;
  12. Organización Mundial de la Salud (OMS). Atención en el domicilio a casos sospechosos o confirmados de COVID-19 y manejo de sus contactos. 2020; Available from: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/333967/WHO-2019-nCoV-IPC-HomeCare-2020.4-spa.pdf?sequence=1&isAllowed=y
  13. Lauer SA, Grantz KH, Bi Q, Jones FK, Zheng Q, Meredith HR, et al. The Incubation Period of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) From Publicly Reported  Confirmed Cases: Estimation and Application. Ann Intern Med. 2020 May;172(9):577–82.
  14. Wiersinga WJ, Rhodes A, Cheng AC, Peacock SJ, Prescott HC. Pathophysiology, Transmission, Diagnosis, and Treatment of Coronavirus Disease 2019  (COVID-19): A Review. JAMA. 2020 Jul;
  15. He X, Lau EHY, Wu P, Deng X, Wang J, Hao X, et al. Temporal dynamics in viral shedding and transmissibility of COVID-19. Nat Med. 2020 May;26(5):672–5.
  16. Wei WE, Li Z, Chiew CJ, Yong SE, Toh MP, Lee VJ. Presymptomatic Transmission of SARS-CoV-2 – Singapore, January 23-March 16, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020 Apr;69(14):411–5
  17. Bai Y, Yao L, Wei T, Tian F, Jin D-Y, Chen L, et al. Presumed Asymptomatic Carrier Transmission of COVID-19. JAMA. 2020 Feb
  18. Park SY, Kim Y-M, Yi S, Lee S, Na B-J, Kim CB, et al. Coronavirus Disease Outbreak in Call Center, South Korea. Emerg Infect Dis. 2020 Apr;26(8).
  19. Tabata S, Imai K, Kawano S, Ikeda M, Kodama T, Miyoshi K, et al. Clinical characteristics of COVID-19 in 104 people with SARS-CoV-2 infection on the  Diamond Princess cruise ship: a retrospective analysis. Lancet Infect Dis. 2020 Jun
  20. Cheng H-Y, Jian S-W, Liu D-P, Ng T-C, Huang W-T, Lin H-H. Contact Tracing Assessment of COVID-19 Transmission Dynamics in Taiwan and Risk at Different Exposure Periods Before and After Symptom Onset. JAMA Intern Med. 2020 May;

 

 

¿Existe la Reactivación o la Reinfección, o son solo problemas relacionados con los resultados de los Tests/Pruebas Diagnósticas?

Se presenta un resumen de documentos institucionales y artículos científicos que se consideraron relevantes                                                                   Este resumen fue realizado el 2 de agosto de 2020

Se desconoce en parte la evolución del curso clínico de COVID-19 y muchos pacientes refieren clínica prolongada o periodos libres de síntomas tras los cuales vuelven a experimentar la misma clínica (2)

Distribución de la duración de los síntomas enfermedad COVID-19(2)

Hasta ahora no se ha demostrado que estos casos sean reinfecciones y se desconoce la causa de la persistencia o recurrencia de síntomas.

En un porcentaje de casos se observa el fenómeno de la positividad de la prueba de PCR tras las negativización, tanto en personas dadas de alta clínica como hospitalizadas, lo que no se ha relacionado con un empeoramiento clínico, ni con el contagio de otras personas en contacto (3)(4)(5). La interpretación de este fenómeno puede estar en relación con la sensibilidad de la prueba de PCR, especialmente cuando la carga viral es baja (detecciones por encima del ciclo 30) y cuando la eliminación de RNA viral se encuentra en el umbral de detección de la prueba(5).

En un estudio en Corea del Sur (6) se investigaron 285 casos con PCR positiva inicialmente y tras la mejoría clínica, negativización de la PCR, de los que 126 (44,7%) presentaron de nuevo síntomas. La media de días desde el alta hasta el test positivo fue de 14,3 (rango de 1 a 37 días). Se intento cultivar el virus en 108 casos re-positivos no creciendo en ningún caso. En 23 casos en los que se disponía de dos muestras de suero, se realizó la determinación de anticuerpos neutralizantes resultando positiva en 96%. Esta investigación descarta la re-infección, los considera casos con PCR re-positiva. La reaparición de síntomas en algunos pacientes no queda explicada en este estudio (6).

Se trata de un amplio estudio longitudinal sero-epidemiológico, de base poblacional, cuyos objetivos son estimar la prevalencia de infección por SARS-CoV-2 mediante la determinación de anticuerpos frente al virus en España y evaluar su evolución temporal. Las 3 rondas de ENE-COVID (27/04-11/05, 18/05-01/06 y 08/06-22/06) incluyen 68.296 participantes. Los resultados principales obtenidos fueron: La prevalencia estimada de anticuerpos IgG frente a SARS-CoV-2 en España ha sido de un 5,0% (IC95%: 4,7- 5,4) en la 1ª Ronda, de 5,2% (IC95%: 4,9-5,5) en la 2ª Ronda y de 5,2% (IC95%: 4,9- 5,5) en la 3ª Ronda

En cuanto al tema que nos ocupa el estudio señala lo siguiente en su apartado:

  • Seronegativización de anticuerpos IgG anti SARS-CoV-2

Un 7,1% de personas seropositivas en la Ronda 1 resultaron ser seronegativas en la Ronda 2. La proporción de personas seropositivas en la Ronda 1 que fueron seronegativas en la Ronda 3 fue de un 14,4% (Tabla 8). La seronegativización fue más frecuente en personas asintomáticas y mucho menos frecuente en aquellas con una PCR positiva y en las que describieron pérdida súbita del olfato o del gusto.

Perdida de anticuerpos a lo largo del estudio

*Nota de los autores del documento: Recordemos que el estudio señala la seronegativización de los anticuerpos frente al SARS-CoV-2 , no la pérdida de inmunidad

Resumen de los propios autores.

  • Se identificaron seis preguntas de investigación que se centraron en la tasa y el momento de la detección de anticuerpos después de la infección, la duración de la respuesta inmunitaria, la tasa de detección en pacientes que se habían recuperado, la capacidad infectiva de los pacientes que volvieron a ser positivos y la asociación entre la respuesta inmunitaria y la gravedad de la enfermedad inicial.
  • Todavía no se conoce la adecuación o duración de la respuesta inmunitaria. 12 estudios informaron de la duración de la respuesta inmunitaria después de la infección por SARS-CoV-2 de más allá de cuatro semanas. La IgG se detectó en todos los pacientes al final del seguimiento, incluso en cuatro estudios que siguieron a individuos durante ocho semanas. Se detectaron anticuerpos neutralizantes en más del 90% de los pacientes al final del seguimiento (4-7 semanas).
  • Debido a la falta de datos de seguimiento a largo plazo relativos al SARS-CoV-2, se recogió evidencia sobre otros coronavirus, aunque se desconocía aplicabilidad de estos a SARSCoV-2. En general sabemos que los niveles de anticuerpos IgG específicos de SARS-CoV-1 se mantienen durante uno o dos años después de la infección, disminuyendo a partir de entonces. Los anticuerpos neutralizantes anti-SARSCoV-1 pueden detectarse hasta 17 años después de la infección.
  • 13 estudios informaron de la detección del SARS-CoV-2 tras la recuperación (re-PCR+). Estos casos de detección pueden deberse a problemas técnicos, como falsos negativos intermitentes de eliminación viral tras la enfermedad, o a la detección de restos virales RT-PCR cuando no hay ningún virus viable. Casi todos los pacientes que re-PCR+  no mostraron síntomas clínicos obvios ni progresión de la enfermedad. Por lo tanto, todavía no es posible concluir que es posible la reinfección tras curarse de la enfermedad Covid.
  • No se encontró ningún estudio que evaluase si los individuos en los que se volvieron a detectar SARS-CoV-2 son infectivos.
  • La información obtenida de la evidencia publicada para responder a la pregunta que quiere relacionar la gravedad de la enfermedad con la intensidad de la respuesta inmunitaria nos es concluyente, ya que si bien hay trabajos que encuentran cierta relación (8 estudios) hay otros que no encontraron ninguna asociación o una asociación inversa (6 estudios).
  • Limitaciones de los estudios evaluados: 1/3 de los estudios incluidos no tienen aún la revisión por pares definitiva. La calidad general de la evidencia era baja. Existe variabilidad en la precisión de las pruebas utilizadas: se utilizaron tests que aún no han sido validados, en ocasiones no se especifican los niveles de anticuerpos detectados. Y por último los tamaños muestrales son pequeños y con periodos de seguimiento cortos.

Conclusiones (Finales 9 de Junio 2020)

  1. Los estudios de seroconversión sobre SARS-CoV-2 muestran que la mayoría de los pacientes desarrollan una respuesta de anticuerpos específica de IgG SARSCoV-2 dentro de dos semanas.
  2. Todavía no se conoce la adecuación o duración de esta respuesta, aunque todos los pacientes incluidos en los estudios mantuvieron una respuesta de IgG en el seguimiento más largo (ocho semanas).
  3. Si bien todavía no se dispone de datos inmunológicos a largo plazo relacionados con el SARS-CoV-2, la evidencia de estudios de SARS-CoV-1 sugirió que los niveles de anticuerpos IgG específicos del SARS-CoV-1 se mantienen durante uno o dos años después de la infección y disminuyen a partir de entonces.
  4.  No está claro si puede producirse una reinfección después de la recuperación del SARS-CoV-2. La detección de re-PCR+ podría reflejar proteina viral no viable.
  5. No se hay estudios que evalúen la capacidad infectiva de estos pacientes.
  • UpToDate (Visitado el 2 de agosto)                                                                    

Inmunidad y riesgo de reinfección:

Los anticuerpos contra el virus se inducen en aquellos que se han infectado. Se desconoce si todos los pacientes infectados desarrollan una respuesta inmune protectora y cuánto tiempo durará cualquier efecto protector.

  1. Inmunidad humoral

Tenemos ya más información  sobre la inmunidad protectora después de COVID-19 (9)(10)(11). En un estudio de 23 pacientes que se recuperaron de COVID-19, se detectaron anticuerpos (ELISA) 14 días después de la aparición de los síntomas, en la mayoría de los pacientes. Los títulos de anticuerpos ELISA se correlacionan con la actividad neutralizante (9).

Sin embargo, la duración de la capacidad neutralizante de estos anticuerpos se desconoce aún. En otro estudio de 149 pacientes, de los que el 7 por ciento habían requerido hospitalización, sólo el 1 por ciento tenía títulos altos de anticuerpos neutralizantes una media de 39 días después del inicio de la enfermedad (12). Sin embargo, se identificaron células B de unión a receptores y específicas del dominio en seis pacientes (todos los estudiados) y también se identificaron potentes anticuerpos neutralizantes, independientemente del título neutralizante del suero, lo que sugiere que las vacunas altamente protectoras podrían diseñarse para estimular la producción de dichos anticuerpos.

Estudios en animales han sugerido que la respuesta inmune a la infección puede ofrecer cierta protección contra la reinfección, al menos a corto plazo (13)(14)(15). En un estudio de nueve “macacos rhesus” infectados experimentalmente con SARS-CoV-2, todos los animales desarrollaron anticuerpos; tras infectar de nuevo con la misma dosis viral 35 días más tarde, todos desarrollaron una respuesta inmune de memoria y en la muestra nasal (prueba PCR) tenían niveles de ARN viral más bajos y una disminución más rápida del ARN viral en comparación con la prueba de inoculación inicial del virus y con pruebas de control en animales no infectados(13).

  •  Inmunidad mediada por células

Los estudios también han identificado respuestas de células T CD4 y CD8 específicas de SARS-CoV-2 en pacientes que se habían recuperado de COVID-19 y en individuos que habían recibido una vacuna SARS-CoV-2 en investigación, que sugieren la posibilidad de una respuesta inmunitaria duradera de células T (16)(17).

Algunos estudios han obtenido pruebas positivas de PCR para SARS-CoV-2 en pacientes con COVID-19 confirmado en laboratorio, después de la mejora clínica y resultados negativos en dos pruebas PCR consecutivas (4)(18). Sin embargo, estos resultados PCR positivos, que ocurrieron poco después de las PCR negativas, no se asociaron con el agravamiento de los síntomas. De hecho, en un informe de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de Corea de los pacientes con COVID-19 que obtuvieron una PCR positiva después de haber sido autorizados a finalizar el aislamiento, el virus no pudo aislarse en el cultivo celular en ninguno de los 108 pacientes analizados (6). Además entre los 790 contactos rastreados durante el periodo PCR positiva no se produjo ningún caso.

Estudio realizado en 34 pacientes seguidos durante 90 días. La primera medición se obtuvo a los 37 días de media después de la aparición de los síntomas (rango 18 a 65) y la última medición se obtuvo en una media de 86 días después de la aparición de los síntomas (rango 44 a 119).

El nivel medio inicial de IgG fue de 3,48 log10 ng por mililitro (rango, 2,52 a 4,41).

La disminución del nivel de anticuerpos fue de -0,0083 IC95% (−0.0115 a  −0.0050) log10 ng por mililitro y por día, ajustado por edad, sexo y tiempo y valor de la primera medición de anticuerpos.

Los autores señalan que los resultados obtenidos les generan preocupación sobre que la inmunidad humoral contra el SARS-CoV-2 puede no ser duradera en personas con enfermedad leve, que componen la mayoría de las personas con Covid-19. Señalan que es difícil extrapolar más allá del período de estudio (aproximadamente 90 días) y que es probable que a mayor tiempo la disminución se desacelere. Señalan también que estos resultados nos deben llevar a ser muy cautos  con respecto a la utilidad de los denominados «pasaportes de inmunidad» basados en anticuerpos, a la “inmunidad de rebaño” y quizá a la duración de la protección de la posible vacuna. Los autores finalmente concluyen que se necesitan más estudios para definir un umbral de protección (cuantitativa) y la disminución/día de anticuerpos antivirales más allá de los 90 días.

Por último señalar que se ha publicado recientemente una Revisión Sistemática Cochrane sobre la utilidad de las pruebas basadas en anticuerpos para identificar infecciones por SARS‐CoV‐2 y dado que los estudios suelen basarse en ellas hemos considerado relevante comentar.

 El objetivo de esta revisión fue evaluar la exactitud diagnóstica de las pruebas de anticuerpos para determinar si una persona que se presenta en el ámbito de atención primaria u hospitalaria tiene o ha tenido la infección por el SARS‐CoV‐2. La búsqueda se realizó hasta el 27 de abril 2020. Se incluyeron estudios de cualquier diseño que evaluaran las pruebas de anticuerpos (incluyendo la prueba enzimática inmunoabsorbente, inmunoensayos de quimioluminiscencia y pruebas de flujo). Se incluyeron todos los estándares de referencia para definir la presencia o ausencia del SARS‐CoV‐2 (incluidas las pruebas de reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT‐PCR) y los criterios de diagnóstico clínico).

Los resultados quedan resumidos en la siguiente tabla:

Conclusiones de los autores de la Revisión:

  1. La sensibilidad de las pruebas de anticuerpos es demasiado baja en la primera semana desde la aparición de los síntomas como para desempeñar un papel principal en el diagnóstico de la COVID‐19, pero aún pueden tener un papel complementario a otras pruebas en las personas que se presenten más tarde, cuando las pruebas de RT‐PCR son negativas, o no se realizan.
  2. Es probable que las pruebas de anticuerpos tengan una función útil para detectar una infección previa de SARS‐CoV‐2 si se utilizan 15 o más días después de la aparición de los síntomas.
  3.  Sin embargo, actualmente se desconoce la duración de los anticuerpos y se han encontrado muy pocos estudios con resultados más allá de los 35 días posteriores a la aparición de los síntomas. Por lo tanto, no existe certeza acerca de la utilidad de estas pruebas para los estudios de seroprevalencia con fines de gestión de la salud pública.
  4.  Las preocupaciones sobre el alto riesgo de sesgo y la aplicabilidad hacen que sea probable que la exactitud de las pruebas cuando se usen en la práctica clínica habitual sea menor que la informada en los estudios incluidos en la Revisión
  5.  La sensibilidad se ha evaluado principalmente en pacientes hospitalizados, por lo que no está claro si las pruebas son capaces de detectar niveles de anticuerpos más bajos que probablemente se observan con la COVID‐19 más leve y asintomática.
  6. Este es un campo de estudio que evoluciona muy rápidamente y se planean actualizaciones continuas de esta revisión sistemática activa

           

Autores: Ricardo Rodríguez Barrientos y Jesús Redondo Sánchez 

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Bibliografia

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20.         Deeks JJ, Dinnes J, Takwoingi Y, Davenport C, Spijker R, et al. Antibody tests for identification of current and past infection with SARS-CoV-2. Cochrane Database Syst Rev. 2020;2.

Características clínicas de la reactivación del SRAS-CoV-2

Articulo resumido y comentado

Ye G, Pan Z, Pan Y, et al. Características clínicas de la reactivación del síndrome respiratorio agudo grave 2. ( Clinical characteristics of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 reactivation) [published online ahead of print, 2020 Mar 20]. J Infect. 2020. 

Resumen de los autores
Objetivos Los estudios previos sobre el brote de neumonía causado por la nueva enfermedad por coronavirus de 2019 (COVID-19) se basaron en información de la población general. Sin embargo, se disponía de datos limitados para la reactivación del coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2). Este estudio tuvo como objetivo evaluar las características clínicas de la reactivación del SARS-CoV-2.
Métodos Los registros clínicos, los resultados de laboratorio y las tomografías computarizadas de tórax se revisaron retrospectivamente para 55 pacientes con neumonía por COVID-19 confirmada por laboratorio (es decir, con muestras de frotis de garganta que fueron positivas para SARS-CoV-2) que ingresaron en el Hospital Zhongnan de Wuhan Universidad, Wuhan, China, del 8 de enero al 10 de febrero de 2020.
Resultados Los 55 pacientes tenían antecedentes de exposición epidemiológica a COVID-19, y 5 (9%) pacientes que fueron dados de alta del hospital presentaron SARS-CoV-2 reactivación. Entre los 5 pacientes reactivados, también se observaron otros síntomas, como fiebre, tos, dolor de garganta y fatiga. Uno de los 5 pacientes tenía linfopenia progresiva (de 1.3 a 0.56 × 109 células por L) y neutrofilia progresiva (de 4.5 a 18.28 × 109 células por L). Los 5 pacientes reactivados presentaron niveles normales de aminotransferasa. Se analizaron muestras de hisopo de garganta de los 5 pacientes reactivados para detectar SARS-CoV-2, lo que indica que todos los virus dieron positivo.
Conclusiones Los resultados de este pequeño grupo de casos sugirieron que actualmente hay evidencia para la reactivación del SARS-CoV-2 y puede que no haya características clínicas específicas para distinguirlos.

 

Resumen y comentarios del artículo

El artículo en su introducción señala que a pesar de que muchos informes han descrito las características clínicas, epidemiológicas, de laboratorio y radiológicas, así como el tratamiento y los resultados clínicos de pacientes con neumonía por COVID-19, la información sobre la reactivación del SARS-CoV-2 sigue sin notificarse. No existe en estos momentos una terapia curativa avalada científicamente. Por lo tanto los autores señalan que una de las preguntas urgentes que debemos plantearnos es si los pacientes con neumonía por COVID-19 pueden sufrir una reactivación y que factores nos pueden ayudar a predecir dicha reactivación del SARS-CoV-2.
Para ello los autores recogieron y analizaron retrospectivamente datos clínicos de pacientes reactivados con SARS-CoV-2 y presentan sus características clínicas y posibles factores predictores de la reactivación.
Se trata de un estudio retrospectivo que incluye a 55 pacientes con diagnóstico de neumonía COVID-19. Ámbito: Hospital Zhongnan de la Universidad de Wuhan. Periodo de estudio: 8 de enero de 2020 hasta el 10 de febrero de 2020. Todos los pacientes tenían confirmación diagnóstica mediante PCR. Autorizado por el comité de ética Hospital Zhongnan. Y que se centra en 5 pacientes que sufrieron una reactivación (series de casos)
La recogida de datos fue realizada de manera independiente por dos investigadores.
En cuanto a los resultados del estudio, de los 55 pacientes que se siguieron y se les dio el alta hospitalaria, 5 (9%) presentaron una reactivación del SARS-Cov2 tras el alta. Ninguno de los pacientes reactivados tenía enfermedades subyacentes como diabetes, hipertensión crónica o enfermedades cardiovasculares. A los 5 pacientes se les excluyó coinfección por virus de la gripe o por virus gripe Aviar.
Las características clínicas y de laboratorio durante el ingreso de estos cinco pacientes se muestran en la siguiente tabla 1. Los 5 presentaron hallazgos compatibles en TAC con neumonía.

Tabla
En la discusión los autores señalan la reactivación de un 9% (5 casos) tras el alta hospitalaria. Estos 5 pacientes no se diferenciaron ni en la clínica ni en los hallazgos radiológicos o analíticos de los pacientes que no sufrieron la reactivación. En cualquier caso la evolución tras el alta de estos pacientes fue buena sin desarrollar neumonía o morir.
Entre los pacientes sufrieron la reactivación se incluyeron 1 paciente asintomático y 4 pacientes sintomáticos, lo que sugiere el potencial de reactivación de pacientes asintomáticos o mínimamente sintomáticos. En estos 5 pacientes el número de días transcurrido entre la prueba PCR negativa y la positivización de la PCR fue desde 4 hasta 17 días. Los autores consideran que los principales factores de riesgo para la reactivación incluirían: (1) estado del huésped, (2) factores virológicos y (3) tipo y grado de inmunosupresión.

Los factores virológicos asociados con un mayor riesgo de reactivación incluyen una alta carga basal SARS-CoV-2 y genotipo variable. La carga viral del SARS-CoV-2 también estaría relacionada con la respuesta del tratamiento, la gravedad de la enfermedad y la progresión.

En este trabajo todos los pacientes recibieron tratamiento antiviral (Oseltamivir o Arbidol). Estos casos sugieren que la reactivación del SARS-CoV-2 puede ocurrir sea cual sea la terapia antiviral utilizada.

Si esto se confirmase, la posibilidad de reactivación del SARS-CoV-2 será un problema y una importante carga de salud pública en términos de morbilidad mundial y posiblemente mortalidad.

En definitiva, los autores concluyen que a pesar de su limitación por el tamaño muestral, aportan información sobre la reactivación en pacientes COVID-19. Señalan también que no ofrecen variables predictoras de la reactivación del SARS-CoV-2, ni pruebas concluyentes para determinar si un medicamento en particular está asociado con la reactivación del SARS-CoV-2.

Autor: Ricardo Rodríguez Barrientos

Período de Aislamiento en Domicilio de los Pacientes COVID-19. Una actualización de las recomendaciones

Este documento trata de recoger información de las recomendaciones institucionales de cuál debe de ser el periodo de aislamiento de los pacientes e información sobre en qué basar la decisión (en criterios clínicos y/o pruebas diagnósticas)

(Se presenta un resumen de documentos institucionales y de artículos científicos realizado el 7 de abril de 2020)

 

Fuentes Secundarias

 

Visitado 7 de abril 2020.

Recoge lo señalado por  “CDC.Guía provisional para la finalización del aislamiento en el hogar para pacientes con COVID-19”. (lo pueden leer en el punto 4 de este mismo documento)

Visitado 7 de abril 2020.

 

El intervalo durante el cual un individuo con COVID-19 es infeccioso es incierto. La mayoría de los datos que informan este problema provienen de estudios que evalúan la detección de ARN viral de muestras respiratorias y de otro tipo. Sin embargo, la detección de ARN viral no indica necesariamente la presencia de virus infecciosos.

La duración de la eliminación viral también es variable; parece haber una amplia gama, que puede depender de la gravedad de la enfermedad. En un estudio de 21 pacientes con enfermedad leve (sin hipoxia), el 90 por ciento había repetido pruebas negativas de ARN viral  nasofaríngeos a los 10 días después del inicio de los síntomas; Las pruebas fueron positivas durante más tiempo en pacientes con enfermedades más graves (1). En otro estudio de 137 pacientes que sobrevivieron a COVID-19, la duración media del desprendimiento de ARN viral de las muestras orofaríngeas fue de 20 días (rango de 8 a 37 días) (2)

También se ha descrito la transmisión de SARS-CoV-2 de individuos asintomáticos (o individuos dentro del período de incubación)(3)(4). Sin embargo, el grado en que esto ocurre sigue siendo desconocido.

Señala que la duración óptima del aislamiento en el domicilio no se conoce con exactitud y a continuación recoge lo señalado en el punto 3 de este documento “CDC.Guía provisional para la finalización del aislamiento en el hogar para pacientes con COVID-19” 

 

Fuentes Institucionales

 

No se detalla ninguna recomendación de la duración del aislamiento

 

    • Guía provisional para la finalización del aislamiento en el hogar para pacientes con COVID-19 (4 de abril 2020)

Visitado el 7 de Abril.

Se incluye en esta actualización recomendación para personas asintomáticas con COVID-19 confirmado con prueba diagnóstica positiva.


Para personas con COVID-19 bajo aislamiento:

Las decisiones de cuando suspender el aislamiento deben adaptarse a las circunstancias de cada situación local y pueden basarse en una estrategia basada en la clínica exclusivamente y otra estrategia basada en la clínica y en la realización de pruebas diagnósticas.

Estrategia basada en la clínica (tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas y en el tiempo libre de síntomas):

Las personas con COVID-19 que tienen síntomas y se les recomendó auto aislarse en domicilio, pueden suspender el aislamiento si se dan las siguientes condiciones:

    • Han transcurrido al menos 3 días (72 horas) sin fiebre (sin el uso de antitérmicos) y
    • Mejora en los síntomas respiratorios (p. Ej., Tos, disnea); y,
    • Han transcurrido al menos 7 días desde que aparecieron los primeros síntomas.

Estrategia basada en pruebas diagnósticas. Siguen siendo aplicables las recomendaciones anteriores. Las siguientes recomendaciones se basan en el uso de una sola torunda por muestra:

Las personas que tienen síntomas y se les recomendó auto aislarse en domicilio pueden suspender el aislamiento si se dan las siguientes condiciones

 Las personas con COVID-19 confirmado por laboratorio que no hayan tenido ningún síntoma pueden interrumpir el aislamiento:

    • Han transcurrido al menos 7 días desde que aparecieron los primeros síntomas desde la prueba COVID-19 positiva
    • No hayan tenido síntomas en ese periodo.
    • Hasta pasados 3 días después de la interrupción del aislamiento, estas personas deben continuar limitando el contacto (mantenerse distancias de seguridad) y manteniendo la higiene preventiva al toser utilizando algún tipo de mascarilla

 

    • Servicio de preventiva HU La Princesa. Indicaciones para levantar el aislamiento de los pacientes covid-19 traslado paciente covid-19. 2020;19–22 (30 de marzo de 2020) (6)

Este documento recuerda que de acuerdo con la evidencia existente, la transmisión de la infección por SARS-CoV-2 ocurriría fundamentalmente en la primera semana de la presentación de los síntomas, desde 1-2 días antes hasta 5-6 días después. Sin embargo, en los casos más graves esta transmisión parece ser más intensa y más duradera.

Mediante la técnica de RT-PCR se ha observado que la mayoría de los pacientes infectados presentan una alta carga viral, en muestras nasofaríngeas o saliva, desde el inicio de los síntomas. Alcanza su pico máximo entre los días 5 y 6 del cuadro clínico y baja de manera significativa sobre el día 10. En los casos graves, la carga viral es mayor y la excreción viral es más duradera que en los casos leves, por lo que pueden transmitir la enfermedad durante más tiempo.

La decisión de finalizar las precauciones de aislamiento en pacientes con COVID-19 se debería realizar basándose en pruebas microbiológicas, para poder confirmar la eliminación viral.

En aquellos casos en los que no sea posible realizar la prueba diagnóstica, la decisión de levantar el aislamiento deberá basarse en la clínica y la evolución/duración de la enfermedad.

En el siguiente Flujograma se describen las recomendaciones de fin de aislamiento

 

 

Visitado 7 de abril 2020.

 

           En su apartado “3. Manejo casos Covid”

 “En los casos posibles, se indicará aislamiento domiciliario. El aislamiento se mantendrá hasta transcurridos 14 días desde el inicio de los síntomas, siempre que el cuadro clínico se haya resuelto. El seguimiento y el alta serán supervisados por su médico de atención primaria o de la forma que se establezca en cada comunidad autónoma.

Los casos probables y confirmados que han requerido ingreso hospitalario podrán recibir el alta si su situación clínica lo permite aunque su PCR siga siendo positiva, pero deberá mantener aislamiento domiciliario con monitorización de su situación clínica al menos 14 días desde el alta hospitalaria, siempre que el cuadro clínico se haya resuelto o hasta que se obtenga un resultado de laboratorio negativo. Los casos ingresados que al alta tengan un resultado de laboratorio negativo podrán ir a su domicilio sin aislamiento”

   

 

Visitado 7 de abril 2020.

 

Para la pregunta que nos ocupa la página del Instituto de Salud del Carlos III te da el enlace a Biblioteca Virtual MurciaSalud. Sumario COVID-19Epidemiología.

En esta página de la Consejería de Murcia se señala que el periodo de incubación es tiene un  rango amplio de 0 a 24 días, con una duración media de 5 a 6 días (8)

A continuación se reproduce el texto de esa página que se considera de interés para la pregunta que nos ocupa:

Existe la posibilidad de transmisión de personas contagiadas asintomáticas o durante el período de incubación, aunque esta posibilidad, con la información de los casos en China, se consideraba pequeña (8). En contextos sin transmisión comunitaria se han descrito algunos casos en los que pudo ocurrir transmisión a partir de casos asintomáticos (8). Actualmente en los modelos matemáticos se asume que la transmisión comienza 1-2 días antes del inicio de síntomas (8)

La transmisión de la infección ocurriría fundamentalmente en la primera semana de la presentación de los síntomas, desde 1-2 días antes hasta 5-6 días después. En los casos más graves esta transmisión sería más intensa y más duradera (8)

Tras la curación clínica la posibilidad de contagio es pequeña, pero se ha comunicado algún caso con presencia de virus en frotis de orofaringe (RT-PCR +) en la fase de convalecencia tras alta con curación y tras dos pruebas de RT-PCR negativas(9).

 

    • Este artículo “Incubation Period of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) From Publicly Reported Confirmed Cases: Estimation and Application” (10)

 Recoge los resultados casos confirmados de COVID-19 notificados entre el 4 de enero de 2020 y el 24 de febrero de 2020. La fuente de información son informes de noticias y comunicados de prensa de 50 provincias (incluida la ciudad de Wuhan) de la provincia de Hubei, China. Se trata de 181 pacientes con diagnóstico confirmado con una mediana de edad de 44 años (RIC 34-55).

Los autores obtienen los siguientes resultados:

    • La mediana del período de incubación se estimó en 5.1 días (IC 95%, 4.5 a 5.8 días), y el 97.5% de aquellos que desarrollan síntomas lo harán dentro de 11.5 días (IC, 8.2 a 15.6 días) de infección.
    • Entre aquellos que desarrollaron síntomas en la comunidad, la mediana del tiempo desde el inicio de los síntomas hasta la hospitalización fue de 1.2 días (rango, 0.2 a 29.9 días)
    • Estimamos que menos del 2.5% de las personas infectadas mostrarán síntomas dentro de los 2.2 días (IC, 1.8 a 2.9 días) de exposición, y el inicio de los síntomas ocurrirá dentro de los 11.5 días (IC, 8.2 a 15.6 días) para el 97.5% de las personas infectadas.
    • Estas estimaciones implican que, bajo supuestos conservadores, 101 de cada 10 000 casos (percentil 99, 482) desarrollarán síntomas después de 14 días de monitoreo activo o cuarentena.

Concluyendo que:

    • Estimamos que el período medio de incubación de COVID-19 es de 5,1 días y esperamos que casi todos los infectados las personas que tienen síntomas lo harán dentro de los 12 días de la infección.
    • El periodo de 14 días de seguimiento y observación está adecuadamente documentado por los resultado de este trabajo y de otros similares, si bien para los períodos de observación más largos podrían estar justificados en casos extremos.

 

Visitado el 7 de Abril

 

En su apartado 1.3.4. Periodo de incubación e intervalo serial

    • El periodo de incubación medio es de 5-6 días, con un amplio rango de 0 a 24 días (12)(13)
    • El intervalo serial medio calculado en China con los primeros 425 casos fue 7,5 días con una desviación estándar de ± 3,4 días (IC 95% 5,3-19) (14)

1.3.5. Duración de la enfermedad

El tiempo medio desde el inicio de los síntomas hasta la recuperación es de 2 semanas cuando la enfermedad ha sido leve y 3-6 semanas cuando ha sido grave o crítica. El tiempo entre el inicio de síntomas hasta la instauración de síntomas graves como la hipoxemia es de 1 semana, y de 2-8 semanas hasta que se produce el fallecimiento (12).

1.3.8. Transmisión a partir de casos asintomáticos

 En el documento se señala que es posible que los pacientes asintomáticos transmitan el virus.

1.3.9. Periodo infectivo: evolución de la carga viral en muestras clínicas

 Mediante la técnica de RT-PCR se ha observado que los infectados presentan en su mayoría una alta carga viral (entre 104 y 108 copias de genoma/ml por muestra nasofaríngea o de saliva). En pacientes que tienen un curso leve de infección, el pico de la carga viral en muestras nasales y orofaríngeas ocurre durante los primeros 5-6 días tras el inicio de síntomas y prácticamente desaparece al día 10. Si bien en algunos pacientes se detecta virus más allá del día 10, la carga viral es del orden de 100-1.000 veces menor, lo cual sugeriría una baja capacidad de transmisión en estos días (15) (16) (17).

Parece también que en personas con síntomas leves, más allá de la primera semana tras el inicio de síntomas, la probabilidad de transmitir la infección a otros sería muy baja, incluso cuando el virus aún es detectable mediante PCR (18).

En personas con un curso clínico más grave la carga viral es de hasta 60 veces mayor que las que tienen un curso más leve (1) y además, la excreción viral puede ser más duradera. En 191 personas que requirieron hospitalización la mediana de duración de excreción viral fue de 20 días (rango intercuartílico: 17–24) hasta un máximo de 37 días en los curados y fue detectable hasta el final en los que fallecieron(19).

En el documento se cita un trabajo en el que 6 pacientes tras el alta hospitalaria (2 PCR negativas) se detecto luego PCR+, si bien ninguno de los pacientes empeoro clínicamente (20).

En el mismo sentido se ha publicado recientemente un trabajo, no referido aún por el documento del ministerio, que señala como 5 (9%) pacientes de 55 presentaron una reactivación del SARS-Cov2 tras el alta. La reactivación ocurrió desde el día 4 hasta el día 17 después del alta. Estos 5 pacientes no se diferenciaron ni en la clínica ni en los hallazgos radiológicos o analíticos de los pacientes que no sufrieron la reactivación. En cualquier caso la evolución tras el alta de estos pacientes fue buena sin desarrollar neumonía o morir. Los autores consideran que los principales factores de riesgo para la reactivación incluirían: a) estado del huésped, b) factores virológicos y c) tipo y grado de inmunosupresión (9).

El documento concluye este apartado señalando que, de acuerdo con la evidencia existente, la transmisión de la infección ocurriría fundamentalmente en los casos leves en la primera semana de la presentación de los síntomas, desde 1-2 días antes hasta 5-6 días después. En los casos más graves esta transmisión sería más intensa y duradera.

                               Autor: Ricardo Rodríguez Barrientos (Gdt Enfermedades Infecciosas SoMaMFyC)

                               Podéis descargar esta revisión en pdf el siguiente link

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  18. Wölfel R, Corman VM, Guggemos W, Seilmaier M, Zange S, Müller MA, et al. Virological assessment of hospitalized patients with COVID-2019. 2020;
  19. Bao L, Deng W, Gao H, Xiao C, Liu J, Xue J, et al. Reinfection could not occur in SARS-CoV-2 infected rhesus macaques. bioRxiv. 2020;2020.03.13.990226.
  20. Xing Y, Mo P, Xiao Y, Zhao O, Zhang Y, Wang F. Post-discharge surveillance and positive virus detection in two medical staff recovered from coronavirus disease 2019 (COVID-19), China, January to February 2020. Eurosurveillance. 2020;25(10):2–5.

 

 

Actualización de las recomendaciones institucionales sobre el Período de Aislamiento de Profesionales sanitarios COVID-19

Este documento trata de recoger información de las recomendaciones institucionales sobre cuál debe ser el periodo de aislamiento de los profesionales sanitarios.

No se trata de una revisión sistemática, simplemente se trata de una búsqueda organizada que recoge y resume las conclusiones de las referencias encontradas.

(Fecha de elaboración 5/04/2020)coronavirus-debunking-1

Fuentes secundarias: 

    • Dynamed (visitado  de 5 abril 2020).

Recoge lo señalado por “CDC. Guía provisional de EE. UU. Para la evaluación de riesgos y la gestión de la salud pública del personal sanitario con exposición potencial en un entorno sanitario a pacientes con enfermedad por coronavirus (COVID-19)” que comentaremos más adelante.

 

      • Infecciones asintomáticas:

Se  han descrito infecciones causadas por pacientes asintomáticos(1)(2) pero se desconoce su frecuencia real.

En un brote de COVID-19 ocurrido en un crucero donde casi todos los pasajeros y el personal fueron examinados para el SARS-CoV-2, aproximadamente el 17% de la población a bordo dio positivo  y aproximadamente la mitad de los 619 casos confirmados de COVID-19 eran asintomáticos al momento del diagnóstico (3)

De manera similar, en un brote de COVID-19 en un centro (especializado enfermería), 13 de los 23 residentes que tuvieron una prueba de detección positiva eran asintomáticos al momento del diagnóstico, si bien 10 de ellos finalmente desarrollaron síntomas durante los siguientes siete días (4)

Incluso los pacientes con infección asintomática pueden tener signos objetivos de la infección. En un estudio de 24 pacientes con infección asintomática a quienes se les realizó una tomografía computarizada (TC) de tórax, el 50 por ciento tenía opacidades típicas de vidrio esmerilado o sombras irregulares, y otro 20 por ciento tenía anormalidades en las imágenes(5). Cinco pacientes desarrollaron fiebre baja, con o sin otros síntomas típicos, pocos días después del diagnóstico. En otro estudio de 55 pacientes con infección asintomática identificados a través del estudio de contactos, el 67%  presentaba neumonía por TC en el ingreso; solo dos pacientes desarrollaron hipoxia y todos se recuperaron (6)

      • Exposiciones en trabajadores de la salud

Para los profesionales sanitarios que han tenido una posible exposición al COVID-19, los CDC han proporcionado pautas para la restricción y la vigilancia del trabajo . El enfoque depende de la duración de la exposición, los síntomas del paciente, si el paciente llevaba una mascarilla, el tipo de EPP utilizado por el proveedor y si se realizó un procedimiento generador de aerosol.

Algunas instituciones sanitarias locales permiten que los profesionales sanitarios vuelvan al trabajo después de una exposición siempre que observen las medidas higiénicas respecto a la tos (flexura codo) y a la higiene de manos y utilicen una mascarilla facial mientras están en el centro sanitario hasta 14 días después de la exposición, con control diario de la fiebre o los síntomas respiratorios cuya presencia provocaría el autoaislamiento inmediato (7). Es el documento que comentamos a continuación.

Documentos institucionales 

Washington State Department of Health. (2020). Return to Work Guidance for Healthcare Workers and First Responders (FRs) Who Have Confirmed COVID-19 Infection or Are Asymptomatic with High or Medium Risk Exposures* to a Known Case of COVID-10 (actualizado 2 de abril 2020)(7) 

 Este documento proporciona recomendaciones a los trabajadores sanitarios con COVID-19 confirmado y a los trabajadores asintomáticos que tuvieron contacto de riesgo medio o alto a un caso CONOCIDO de COVID-19.

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Trabajadores sanitarios con COVID-19 confirmado

  1. Trabajadores sintomáticos.
    1. Sanitarios no deben volver al trabajo hasta que hayan pasado 7 días desde inicio de los síntomas + 72 horas asintomático
    2. A su vuelta al trabajo deben usar una mascarilla hasta que esté asintomático o hayan pasado 14 días desde inicio síntomas, evitando contacto pacientes inmunocomprometidos.
  2. Trabajadores asintomáticos. Sanitarios no deben volver al trabajo hasta que:
    1. Deben pasar 7 días desde la fecha que prueba fue positiva.
    2. A su vuelta al trabajo deben usar una mascarilla y evitar contacto pacientes inmunocomprometidos hasta 14 días despues de la fecha de la prueba positiva.

Si el profesional presenta tos persistente residual secundaria a la infección viral respiratoria (y que se puede alargar en el tiempo) se puede aconsejar mascarilla.

De manera alternativa, trabajadores sanitarios sintomáticos con infección confirmada COVID-19 pueden interrumpir su aislamiento y volver al trabajo si se dan las siguientes circunstancias:

  1. Resolución de la fiebre, sin uso de medicamentos antipiréticos
  2. Mejora de los signos y síntomas de la enfermedad
  3. Resultados negativos de la PCR para COVID-19 en dos muestras nasofaríngeas consecutivas y separadas 24 horas.

 

 Los trabajadores sanitarios asintomáticos con exposiciones de riesgo alto o medio* a un caso conocido de COVID-19

Si han tenido contacto de riesgo alto o medio (ver definición) se recomienda no acudir al trabajo durante 14 días tras el contacto.

Si por necesidad del centro sanitario es obligatoria la vuelta al trabajo deben ser personas asintomáticas, deben usar la mascarilla y respetar normas higiene (lavado de manos y tos flexura codo).

 

 CDC. Guía provisional de EE. UU. Para la evaluación de riesgos y la gestión de la salud pública del personal sanitario con exposición potencial en un entorno sanitario a pacientes con enfermedad por coronavirus (COVID-19) (visitado 05/04/2020)

Esta guía de los CDC realiza, según el grado de exposición del profesional a pacientes con COVID19  (Ver definición), las siguientes recomendaciones:

  • En el caso de exposición considerada de Riesgo Alto/Medio: No debe acudir a su puesto de trabajo hasta 14 días después de la exposición. Si desarrolla síntomas compatibles con Covid-19 debe notificar su caso. 14 días después del inicio de los síntomas, previo a la reincorporación, podría realizarse test.
  • En el caso de exposición considerada de Riesgo Bajo: el profesional está asintomático puede acudir a su trabajo. Debe vigilar los síntomas, incluso a su llegada al centro de trabajo se le podría medir la temperatura para comprobar que el profesional está afebril.

 

Consideraciones SEIMC para dar de alta a personal sanitario con COVID-19 30 de marzo de 2020  (8)

La SEIMC recuerda que los CDC hablan de un escenario para dar de alta a los pacientes que no se basa en la realización de pruebas para la detección del virus y entre ellos está:

Estrategia no basada en pruebas. No dar de alta al paciente hasta que hayan transcurrido al menos 3 días (72 horas) desde la recuperación definida como la resolución de la fiebre sin el uso de medicamentos para reducir la fiebre y la mejora de los síntomas respiratorios (por ejemplo, tos, disnea).

Apoyándose en esto la SEIMC establece una estrategia de crisis para mitigar la escasez de personal sanitario y dicen que “para dar alta al personal sanitario se deberían seguir las recomendaciones citadas anteriormente aumentando el tiempo desde la finalización de los 3 días sin síntomas recomendados por el CDC a 5 días. Una alternativa con una orientación microbiológica sería, si fuera posible, detección de IgG para determinar «infección pasada» o inmunización”.

Documento del Ministerio: “Procedimiento de actuación para los servicios de prevencion de riesgos laborales frente a la exposición al sars‐cov‐ 2 (30 de Marzo)” (9)

En su apartado “Estudio y Manejo de Contactos” establece tres grupos: 1. trabajadores en general, 2. personal sanitario y 3. operadores críticos de servicios esenciales (que excluye al personal sanitario).

Respecto al personal sanitario se remite al documento del ministerio ya comentado en el punto 1. “Guía de actuación frente a COVID-19 en los profesionales sanitarios y sociosanitarios”

 

Criterios de actuación de los servicios de prevención de riesgos laborales del SERMAS para profesionales sanitarios frente a COVID 19 (Actualizado a 3 de abril). (11)

 

La Dirección General de recursos humano alude al documento del Ministerio de Sanidad publicado en fecha 31 de marzo de 2020,  ”Guía de actuación frente a COVID-19 en los profesionales sanitarios y sociosanitarios”.

Pero señala que: “En las condiciones epidemiológicas actuales de incidencia y prevalencia de COVID-19, unido a la tasa de infección de personal sanitario del SERMAS,  entendemos que los criterios de actuación deben incluir una variable añadida que es la disponibilidad de recursos humanos sanitarios, con el fin de no comprometer la sostenibilidad del sistema y garantizar la seguridad del paciente y la calidad de la asistencia”.

Y a continuación abordan diferentes situaciones:

  1. Manejo de casos
    • Mediante realización de pruebas.

A los trabajadores sanitarios que presenten síntomas compatibles con infección SARS-CoV-2 se les clasificará como caso en investigación o confirmado mediante una PCR diagnóstica.

El trabajador será retirado de la actividad laboral y se solicitará PCR diagnostica.

Esta PCR se recomienda realizarla a las 48-72 horas del inicio de los síntomas.

Si la PCR es negativa podrán trabajar cuando su situación clínica lo permita, ausencia de clínica respiratoria y fiebre, con mascarilla quirúrgica hasta la completa resolución del cuadro clínico.

Los casos confirmados, PCR positiva, permanecerán en su domicilio en situación de aislamiento.

La primera PCR de reincorporación se realizará a los siete días del inicio de síntomas, siempre que no tenga fiebre y haya mejoría clínica en los últimos tres días.

      • Si la PCR es negativa, el trabajador se incorporará a su actividad asistencial con mascarilla quirúrgica hasta completar 14 días desde el inicio de síntomas, siempre que no haya clínica respiratoria evitando la atención a pacientes inmunodeprimidos severos.
      • Si la PCR es positiva, deberá completar el aislamiento hasta cumplir 14 días y repetir la PCR al finalizar el aislamiento. Si esta segunda PCR es negativa se incorporará a su actividad y si es positiva, se repetirá la prueba a las 72 horas.
      • Los trabajadores sanitarios con un cuadro clínico grave que ha requerido ingreso hospitalario podrán recibir el alta hospitalaria si su situación clínica lo permite, aunque su PCR siga siendo positiva. Podrán ser dado de alta laboral cuando se cumplan 14 días de aislamiento después del alta hospitalaria si la PCR es negativa o el cuadro clínico este totalmente resuelto en el supuesto de que no se repita la PCR.
      • Los casos ingresados que al alta hospitalaria tengan un resultado de laboratorio negativo podrán incorporarse a su puesto de trabajo, si su situación clínica lo permite.

 

    • Sin realización de pruebas

 En aquellos casos en que se utilice solamente el criterio clínico, sin realizar PCR, no se dará alta al trabajador hasta que hayan transcurrido al menos 5 días desde la recuperación definida como la resolución de la fiebre sin el uso de medicamentos para reducir la fiebre y la mejora de los síntomas respiratorios (por ejemplo, tos, disnea). En esos casos se recomienda:

      • Usar una mascarilla quirúrgica hasta que todos los síntomas se hayan resuelto por completo
      • Estricta higiene de manos y respiratoria
      • Restringir el contacto con pacientes inmunodeprimidos severos hasta 14 días después la finalización de la sintomatología.
  2. Manejo de contactos

En el ámbito sanitario, la clasificación de los contactos se realizará en función del tipo de exposición:

    • Contacto estrecho con caso posible o confirmado de COVID-19 con uso adecuado del EPI.
    • Contacto estrecho con caso posible o confirmado de COVID-19 sin uso de EPI.
    • Contacto casual con caso posible o confirmado de COVID-19 sin uso de EPI.

El servicio de prevención de riesgos laborales llevará a cabo una evaluación individualizada del riesgo en base a la situación epidemiológica de la pandemia, fase de mitigación y de las consecuencias asistenciales de las medidas y su potencial impacto sobre la salud de la población.

En la valoración se tendrá en cuenta los factores de riesgo del profesional y la unidad en que presta sus servicios.

Se pueden plantear las siguientes situaciones:

    • Contacto estrecho con caso posible o confirmado de COVID-19 con uso adecuado del EPI. Continuará con la actividad asistencial normal y se realizará vigilancia pasiva de aparición de síntomas.
    • Contacto estrecho con caso posible o confirmado de COVID-19 sin EPI. Estos contactos serán valorados como alto riesgo o bajo riesgo.
      • Si se valora como una exposición de alto riesgo:
        • El contacto podrá trabajar siempre que este asintomático y utilice de forma obligatoria mascarilla quirúrgica y guantes. Se establecerá una vigilancia activa diaria de los síntomas, con el fin de no comprometer la asistencia sanitaria a la población mientras se mantenga la actual situación epidemiológica
        • Se valorará la realización a los 7 días de un test diagnóstico por PCR. En caso de que la PCR sea negativa se seguirá con la actividad asistencial, garantizando el uso de mascarilla quirúrgica y guantes en la asistencia hasta que pasen 14 días desde el último contacto. Si la PCR es positiva se iniciará el procedimiento de manejo de los casos confirmados.
      • Si se valora que se trata de una exposición de bajo riesgo se continuará con la actividad asistencial normal y vigilancia pasiva de los síntomas
    • Contacto casual con caso posible o confirmado de COVID-19 sin equipo de protección individual: continuará con actividad asistencial normal y se realizará vigilancia pasiva de síntomas.

“De forma general no se recomienda la recogida de muestras en personas asintomáticas ya que la carga viral suele ser baja y tanto el resultado de la prueba como la transmisibilidad son poco eficientes”

Documento del Ministerio:  Guía de actuación frente a COVID-19 en los profesionales sanitarios y sociosanitarios (SARS-CoV-2). Actualizado a 31 de marzo de 2020 (12)

El documento señala que: “La estrategia elegida para el alta del caso y su reincorporación al puesto de trabajo variará en función de la evaluación de la situación que se haga en cada caso y de la realización o no de pruebas de diagnóstico microbiológico”(13).

    • Si se realiza una prueba de diagnóstico microbiológico:

Deberá realizarse en las siguientes condiciones: 1. Transcurridos 7 días desde el inicio de síntomas; 2 Siempre que haya ausencia de fiebre sin necesidad de toma de antitérmicos y 3. mejoría de la clínica respiratoria en los últimos 3 días.

– Si la PCR es negativa: el trabajador se incorporará a su actividad asistencial con mascarilla quirúrgica hasta completar 14 días desde el inicio de síntomas, siempre que haya habido una resolución completa de la clínica respiratoria, evitando durante este tiempo el contacto con pacientes inmunodeprimidos.

– Si la PCR es positiva, deberá completar el aislamiento hasta cumplir 14 días y repetir la PCR al finalizar el aislamiento. Si esta segunda PCR es negativa se incorporará a su actividad y si es positiva, se repetirá la prueba a las 72 horas.

    • Si NO se realiza una prueba de diagnóstico mirobiológico:

El trabajador se incorporará a su puesto de trabajo 1º. transcurridos 7 días desde el inicio de síntomas: 2º. en ausencia de fiebre (sin antitérmicos en los últimos 3 días) y 3º. siempre que se haya resuelto la clínica respiratoria.

Se incorporará a su actividad con mascarilla quirúrgica hasta completar 14 días desde el inicio de síntomas, evitando durante este tiempo el contacto con pacientes inmunodeprimidos.

En el caso de los trabajadores sanitarios con un cuadro clínico grave que requiere ingreso hospitalario podrán recibir el alta si su situación clínica lo permite aunque su PCR siga siendo positiva, pero deberá mantener aislamiento domiciliario con monitorización de su situación clínica al menos 14 días desde el alta hospitalaria, siempre que el cuadro clínico se haya resuelto o hasta que se obtenga un resultado de laboratorio negativo. Los casos ingresados que al alta tengan un resultado de laboratorio negativo podrán incorporarse a su puesto de trabajo.

 

Han elaborado este comentario Ricardo Rodríguez Barrientos, Jesús Redondo y José Mª Molero, miembros del grupo de infecciosas de SoMaMFYC

Esta revisión podéis descargarla en formato .pdf  en el siguiente link

 

Bibliografía de este documento

  1. Chan JFW, Yuan S, Kok KH, To KKW, Chu H, Yang J, et al. A familial cluster of pneumonia associated with the 2019 novel coronavirus indicating person-to-person transmission: a study of a family cluster. Lancet [Internet]. 2020;395(10223):514–23. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30154-9
  2. Liu YC, Liao CH, Chang CF, Chou CC LY. A Locally Transmitted Case of SARS-CoV-2 Infection in Taiwan. N Engl J Med. 2020;382(11):1068–70.
  3. Diseases JNI of I. Field Briefing: Diamond Princess COVID-19 Cases, 20 Feb Update. 20 febrero Accessed on March 01, 2020.
  4. Kimball A, Hatfield KM, Arons M, James A, Taylor J, Spicer K, et al. Asymptomatic and Presymptomatic SARS-CoV-2 Infections in Residents of a Long-Term Care Skilled Nursing Facility – King County, Washington, March 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep [Internet]. 2020;69(13):377–81. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32240128
  5. Hu Z, Song C, Xu C, Jin G, Chen Y, Xu X, et al. Clinical characteristics of 24 asymptomatic infections with COVID-19 screened among close contacts in Nanjing, China. Sci China Life Sci. 2020;
  6. Wang Y, Liu Y, Liu L, Wang X, Luo N, Ling L. Clinical outcome of 55 asymptomatic cases at the time of hospital admission infected with SARS-Coronavirus-2 in Shenzhen, China. J Infect Dis. 2020 Mar;
  7. Workers H. Return to Work Guidance for Healthcare Workers ( HCWs ) and First Responders ( FRs ) Who Have Confirmed COVID-19 or Are Asymptomatic with High or Medium Risk Exposures * to a Known Case of COVID-19 Healthcare Workers and First Responders with Confirmed CO. 2020;
  8. Pérez-castro S. Recomendaciones SEIMC Alta de Covid-19 personal sanitario. 2016;
  9. Ministerio de Sanidad. Procedimiento de actuación para los servicios de prevnción de riesgos laborales frente a la expoxición al SARS-Cov-2 [Internet]. Ministerio de sanidad. 2020. Available from: https://www.mscbs.gob.es/profesionales/saludPublica/ccayes/alertasActual/nCov-China/documentos.htm
  10. Sanidad M de. Información Científico Técnica sobre COVID19 (4 de abril). 2020; Available from: https://www.mscbs.gob.es/profesionales/saludPublica/ccayes/alertasActual/nCov-China/documentos.htm
  11. Casos AMDE. PREVENCION DE RIESGOS LABORALES DEL SERMAS PARA PROFESIONALES SANITARIOS FRENTE A COVID 19. Dir Gen Recur humanos. 2020;
  12. Sanitarias E. Guía de actuación frente a COVID-19 en los profesionales sanitarios y sociosanitarios. 2020;
  13.  Wölfel R, Corman VM, Guggemos W, Seilmaier M, Müller MA, Niemeyer D, et al. Virological assessment of hospitalized cases of coronavirus disease 2019. 2020;

 

Eficacia de la hidroxicloroquina en pacientes con COVID-19: resultados de un ensayo clínico aleatorizado. Comentarios críticos

 

Revisión con comentarios del artículo “Eficacia de la hidroxicloroquina en pacientes con COVID-19: resultados de un ensayo clínico aleatorizado” Zhaowei Chen, Jijia Hu, Zongwei Zhang, Shan Jiang, Shoumeng Han, Dandan Yan, Ruhong Zhuang, Ben Hu,  Zhan Zhang. doi: https://doi.org/10.1101/2020.03.22.20040758

El artículo puede descargarse en el siguiente link

  1. Resumen del Artículo

 Objetivos: Evaluar la eficacia de la hidroxicloroquina (HCQ) en el tratamiento de pacientes con COVID-19.

Metodología: Del 4 al 28 de febrero de 2020, 62 pacientes que padecían COVID-19 fueron diagnosticados e ingresados ​​en el Hospital Renmin de la Universidad de Wuhan. 31 pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir un tratamiento adicional de 5 días de HCQ (400 mg / d). Las variables resultado eran: tiempo hasta la recuperación clínica (TTCR) y resultados radiológicos. Ambas se evaluaron al inicio y 5 días después del tratamiento para evaluar el efecto de HCQ.

Resultados: Para los 62 pacientes con COVID-19, el 46.8% (29 de 62) eran hombres y el 53.2% (33 de 62) eran mujeres, la edad media fue de 44.7 (15.3) años. No hay diferencia en la distribución de edad y sexo entre el grupo control y el grupo HCQ.

Para la recuperación clínica ((TTCR), el tiempo de recuperación de la temperatura corporal y el tiempo de remisión de la tos se redujeron significativamente en el grupo de tratamiento con HCQ. Para la recuperación radiológica una mayor proporción de pacientes mejoró en el grupo de tratamiento de HCQ (80,6%, 25 de 32) en comparación con el grupo control (54,8%, 17 de 32). Hubo 2 pacientes con reacciones adversas leves en el grupo de tratamiento con HCQ.

Conclusión: Entre los pacientes con COVID-19, el uso de HCQ podría acortar significativamente el TTCR y facilitar la resolución de la neumonía.

 

  1. Comentarios al Artículo 

Se trata de un ensayo clínico aleatorizado no ciego con ocultamiento de la secuencia de aleatorización realizado en el periodo desde el 4 de febrero de 2020 hasta el 28 de febrero de 2020. Registrado y aprobado por un comité de ética.

No se informa de la realización de cambios en el protocolo relevantes.

La población incluida en el estudio queda especificada adecuadamente. Son pacientes COVID confirmados (PCR) con diagnóstico radiológico de neumonía sin criterios de insuficiencia respiratoria aguda. Para el diagnóstico Covid se siguieron los criterios de la Comisión Nacional de China. Inicialmente se seleccionaron 142 pacientes de los que finalmente se incluyeron en el estudio 62 pacientes, no se explican las razones de la no inclusión (no cumplir lo criterios de selección, rechazo a participar….) lo cual no afecta a la validez interna del estudio (antes de la aleatorización) pero puede que si a su validez externa si hubiese algún motivo o motivos de esa exclusión al no saber si se parecen los incluidos a los excluidos al menos en algunas características (sexo, edad….)

Esto queda reflejado en la siguiente figura Figura 1. Flujograma del estudio.

Figura 1. Flujograma del estudio.

Se especifican adecuadamente las intervenciones:

El grupo intervención recibía los dos tratamientos (estándar y farmacológico), los pacientes en el grupo control, tratamiento estándar.

  • Tratamiento estándar (oxigenoterapia, agentes antivirales, agentes antibacterianos e inmunoglobulina, con o sin corticosteroides),
  • Tratamiento farmacológico: HCQ oral (tabletas de sulfato de hidroxicloroquina, Shanghai Pharma) 400 mg / d (200 mg / bid) entre los días 1 y 5 (Figura 1),

Las dosis no coinciden exactamente con las recogidas en el documento del Ministerio de Sanidad y la Agencia Española del medicamento “Tratamientos disponibles para el manejo de la infección respiratoria por SARS-CoV-2” .

Las dosis recogidas en el documento del ministerio son: (duración 5 días): Día 1: Hidroxicloroquina sulfato 400 mg (dos comprimidos) cada 12h; Días 2º-5º: Hidroxicloroquina sulfato 200 mg (un comprimido) cada 12h desde el 2º al 5ºdía

No hay placebo, lo que hace que el estudio no sea ciego y pueda favorecer sesgos en las mediciones finales.

Las variables resultado están claramente especificadas:

  1. Recuperación clínica (TTCR), se define como el retorno de la temperatura corporal y el alivio de la tos, mantenido por más de 72 h.

Los criterios de recuperación:

  • Temperatura corporal ≤ 36.6 ° C en la superficie, ≤ 37.2 ° C debajo de la axila y la boca o ≤ 37.8 ° C en el recto y la membrana timpánica;
  • Tos de los informes de los pacientes, tos leve o nula estuvo en el rango asintomático. Temperatura corporal, control de la tos tres veces al día para calcular el nivel promedio.
  1. Radiológico: la recuperación pulmonar se define en tres categorías: exacerbado, sin cambios y mejorado (moderadamente mejorado si se resuelve <50% de la lesión, y mejorado si la resolución es >50%).

Ambas variables no están estandarizadas (tos y cambios radiológicos), lo que implica variabilidad en la medición, y esto adquiere mayor importancia en este estudio porque no es ciego. Además no dicen que haya reuniones previas de los investigadores para disminuir esa variabilidad. Este posible sesgo de clasificación bien podría ir a favor (no intencionado) de encontrar beneficios en el tratamiento

Por otro lado son variables intermedias, menos relevantes que alta hospitalaria, por ejemplo

No existe un cálculo del tamaño muestral. Esto podría no parecer relevante, pero recordemos que es importante ese cálculo, basado en las diferencias de % curación que se esperan encontrar para un tamaño muestral (con una potencia determinada) que permita encontrar diferencias estadísticamente significativas si estas existiesen. Esto influye en el análisis que hacen los autores como luego veremos.

En cuanto a los resultados, si bien no especifican que se trata de un análisis por intención de tratar (ITT) como corresponde a este tipo de estudios, parece que no hay pérdidas en ninguno de los dos brazos de estudio.

En cuanto a las características basales quedan detalladas en la siguiente tablaTabla blog

Como se puede observar no hubo diferencias significativas en la distribución de edad y sexo entre los dos grupos de pacientes, aunque sí en el TTCR (ver leyenda tabla), estando más sintómaticos los pacientes del grupo intervención. Esto podría parecer ir en contra de la hipótesis de la efectividad del tratamiento, pero también, por un efecto de regresión a la media, podría favorecer la hipótesis del beneficio farmacológico. En cualquier caso, los autores podrían haber ajustado en un modelo multivariante por esa variable, análisis que no realizan y que dejan con la incertidumbre de su efecto.

Variable mejoría radiológica: Pacientes con mejoría en el grupo tratamiento (80,6%, 25 de 31) y en el grupo control (54,8%, 17 de 31). No hacen pruebas de contraste de hipótesis (análisis bruto ni ajustado por las variables no iguales en el basal). Si hacemos un análisis con los datos del estudio el resultado sería 25,8% de pacientes pero con IC 95% (1%-51%) p=0,057, en el límite de significación estadística, pero, lo más importante, con un intervalo de confianza que le quita aplicabilidad clínica al resultado (de un 1% de pacientes a un 51%).  Esto sin ajustar como decíamos por variables diferentes en la basal o por variables que ya sabemos que se relacionan con la evolución del COVID, como son las comorbilidades.

Variable mejoría clínica: tanto la fiebre como la tos mejoran antes (algo más de un día) con el tratamiento, con diferencias estadísticamente significativas (p=0.0008 y 0,0016 respectivamente). No aportan el IC95% (recomendación Consort Punto 17.a ). Si reproducimos su análisis, la diferencia es de 1 día IC 95% (0,5-1,4)

Variable efectos secundarios: 2 pacientes grupo intervención, erupción cutánea y cefalea, sin importancia.  Diferencias no significativas (p=0,47)

Resumen final

Señalar que es un estudio que da información de prácticamente todos los elementos necesarios para poder hacer una lectura crítica adecuada.

Se trata de un ensayo clínico pero tiene la limitación de ser abierto para variables intermedias no estandarizadas, lo que podría favorecer un sesgo de medición a favor de la intervención farmacológica de manera no intencionada por parte de los investigadores. Para la variable mejoría radiológica el resultado no permite una aplicación práctica debido a que es un intervalo de confianza muy amplio. Para la variable mejoría clínica la diferencia va desde 0,5 días a 1,4 para tos y fiebre, a valorar su importancia clínica. Eso sí, los efectos secundarios son mínimos. Otro problema es que no ajustan por variables diferentes en la basal ni comorbilidades, es un análisis “bruto”.  Creo que seguimos con la duda……

Finalmente recojo lo que señala la Cochrane en su página Web (visitada 3/04/2020)

¿Cuál es la eficacia de la hidroxicloroquina en el tratamiento de la COVID-19?

  • Los resultados de los ensayos clínicos que han evaluado la eficacia de la hidroxicloroquina en el tratamiento de la COVID-19 han mostrado resultados poco concluyentes, que hay que interpretar con cautela por las limitaciones en su diseño.
  • De acuerdo con los resultados de un ensayo clínico abierto no aleatorizado, la hidroxicloroquina (en dosis de 600 mg al día) reduce la carga viral del coronavirus SARS-CoV-2 a la nasofaringe en pacientes con la COVID-19 a partir del tercer día de tratamiento, con un efecto más evidente en los pacientes que recibían el tratamiento en combinación con azitromicina (500 mg en el primer día y 250 mg en los cuatro días siguientes). Este estudio, sin embargo, tiene una muestra muy pequeña, y no ha descrito, de momento, la evolución clínica de los pacientes, ni los efectos adversos del tratamiento.
  • Un ensayo clínico aleatorizado con una muestra pequeña mostró una proporción similar de negativización en los pacientes tratados con hidroxicloroquina (400 mg diarios durante cinco días) o los que recibieron la atención habitual.

Esta revisión podéis descargarla en formato .pdf  en el siguiente link

 

 

Hidroxicloroquina y Azitromicina en la infección por COVID-19: comentarios al trabajo de Gautret el al.

La asociación de hidroxicloroquina y azitromicina se ha convertido en una de las controversias más comentadas en distintos foros (aquí o aquí) en relación con el manejo de la infección por COVID-19, sobre todo tras la publicación y difusión de los resultados del trabajo Clinical and microbiological effect of a combination of hydroxychloroquine and azithromycin in 80 COVID-19 patients with at least a six-day follow up: an observational study Philippe Gautret, Jean-Christophe Lagier, Philippe Parola, Van Thuan Hoang,  Line Meddeb, Jacques Sevestre , Morgane Mailhe, Barbara Doudier , Camille Aubry, Sophie Amrane, Piseth Seng, Marie Hocquart, Julie Finance, Vera Esteves Vieira, Hervé Tissot Dupont, Stéphane Honoré, Andreas Stein, Matthieu Million, Philippe Colson, Bernard La Scola, Véronique Veit, Alexis Jacquier, Jean-Claude Deharo, Michel Drancourt, Pierre Edouard Fournier, Jean-Marc Rolain, Philippe Brouqui, Didier Raoul

El artículo puede descargarse en pdf si prefieren en el siguiente link

Comentarios al artículo:

 Nos parece que este trabajo presenta algunos elementos que hacen que sus conclusiones sean difícilmente asumibles.

Se trata de un artículo de investigación en el que los propios autores no definen el tipo de diseño metodológico, en el título hablan de “observacional” pero no detallan nada más sobre esta definición en el cuerpo del artículo. Por otro lado el hecho de dar un fármaco cuya indicación no está establecida para esta enfermedad, a dosis no habituales y que se utiliza sin apoyarse ni en la evidencia ni en la experiencia, hace dudar de que no se trate de un estudio experimental sin grupo control, lo que hubiese obligado a los autores a cumplir con mayores exigencias legales. Es cierto que tiene la autorización del comité de ética de su hospital para realizar el estudio.

Es muy importante describir los pacientes incluidos en este estudio para poder pensar en posibles causas de los resultados que aparecen:

  • Son pacientes “jóvenes” (52 años. RIC 42-62)
  • Relativamente sanos (comorbilidades en 57,5%)
  • 42,1% de los pacientes solo tienen síntomas catarrales y solo el 15% de los pacientes tenían fiebre (media de 38,6º)
  • Solo 15% necesitaron oxigeno
  • El 92% tienen una puntación menor de 4 puntos en el test News, muy baja, lo que refleja que eran pacientes con bastante buen estado clínico.
  • Solo la mitad tenían neumonía según el CT (53,8%) y en un 20% no se realiza prueba de imagen . Es decir, al menos la mitad podrían no ingresarse.

Este tipo de pacientes, en un alto porcentaje, no se están ingresando en Madrid, se les hace seguimiento telefónico desde los centros de salud dada la buena evolución esperable (85% aproximadamente) sólo con tratamiento sintomático.

 

Algunos aspectos metodológicos nos han llamado la atención:

  1. La gran limitación que supone no ser un ensayo clínico aleatorizado para concluir efectividad. Pero es que incluso siendo un estudio observacional analítico la falta de un grupo control: es la principal limitación de este estudio. Por lo tanto aunque fuese válido (no tuviese sesgos) el nivel de evidencia que podría facilitar es bajo, ya que casi parece una “serie de casos”.
  2. Si bien se detalla el ámbito de estudio (Hospital y en concreto la Unidad de enfermedades infecciosas) y su período de reclutamiento (de 3-21 días) no se detallan los criterios de selección
  3. Los criterios de selección no están detallados, sólo indican que se ingresan a los pacientes con una PCR+ documentada (además señalan que 6 pacientes del primer estudio se incluyen también en este trabajo, algo que no se entiende bien)
  4. Sí se detallan las dosis recibidas y la duración, si bien no coinciden con las recomendadas por el Ministerio:
    • Dosis estudio (durante 10 días): una combinación de 200 mg de sulfato de hidroxicloroquina oral, tres veces al día durante diez días combinados con azitromicina (500 mg en D1 seguido de 250 mg por día durante los siguientes cuatro días).
    • Dosis Ministerio (duración 5 días): Día 1: Hidroxicloroquina sulfato 400 mg (dos comprimidos) cada 12h; Días 2º-5º: Hidroxicloroquina sulfato 200 mg (un comprimido) cada 12h desde el 2º al 5ºdía
  5. Hacen seguimiento electrocardiográfico al inicio y cada dos días. No dicen que haya (ni que no) alteraciones en ningún paciente ni al inicio ni en el seguimiento. En definitiva, ellos si monitorizan mediante ECG los posibles efectos secundarios cardíacos de la medicación en un estudio observacional.
  6. Mide tres variables resultado (y recoge las variables confusoras relacionadas con la evolución de la enfermedad, explica cómo se realiza el diagnóstico de neumonía mediante CT y evaluación de radiólogos):
    • Curso clínico medido con test NEWS: no dicen si está validado
    • Capacidad de contagio según lo evaluado por PCR y cultivo: se detalla adecuadamente. Se trata de una variable intermedia, no hay que olvidarlo.
    • Larga estancia en unidad de enfermedades infecciosas (ID).
  7. Otros tratamientos administrados:
    • Para pacientes con neumonía y puntuación NEWS ≥ 5, se añadió un antibiótico de amplio espectro (ceftriaxona) a hidroxicloroquina y azitromicina. Conseguir 5 puntos en ese test en este tipo de pacientes es fácil.
  8. El análisis estádístico descrito es mínimo, como luego se ve en los resultados. No plantean contraste de hipótesis en el análisis, ni tan siquiera como un antes-después. Esto es muy relevante en el paradigma científico en el que estamos, dónde trabajamos con dos hipótesis. Comprobar una hipótesis sola, “mi intervención va a ir bien” y utilizar para ello el % de pacientes que mejora es muy poco prudente, olvidando el método científico y el sentido común, a nuestro modo de ver.
  9. Cumple los aspectos éticos: tiene informe favorable del comité de ética de su hospital
  10. Para los resultados se incluyen a todos los pacientes que recibieron tratamiento con hidroxicloroquina y azitromicina durante al menos tres días y quienes fueron seguidos durante al menos seis días, pero no se señala cuantos pacientes que cumplían los criterios de inclusión no se incluyeron en el análisis (para descartar sesgo de selección). Los autores señalan que:
    • *Para la variable principal mejoría clínica (NEWS)
      • Señalan que 61/65=93,8% mejoran la puntuación NEWS, cuando en realidad el denominador no son los pacientes dados de alta, si no los incluidos en el estudio 61/80=76,25%. El siguiente dato, paciente dados de alta, sí lo dan con el denominador adecuado: 65/80=81% (Ellos señalan la necesidad de camas como motivo de dar de alta, entendemos que a pacientes que habían mejorado, si bien no bajan en la puntuación NEWS -variable del estudio-). No hay análisis estadístico de ningún tipo para realizar un contraste de hipótesis sobre la efectividad del tratamiento.
      • No nos dan los resultados estratificados por edad: hubiese sido una información interesante ver qué edad tenían los pacientes que evolucionan bien.
      • Al finalizar el estudio:
        • Un paciente de 74 años estaba en UCI 1/80=1,25%
        • Uno de 86 años había muerto 1/80=1,25%.
        • Y en la unidad de infecciosas, ingresados 13/80=16,25%
    • *Para la variable principal PCR>35
      • El número de pacientes presumiblemente contagiosos (PCR<34) llegó a 0 el día 12. Un muy buen resultado, aunque se trata de una variable intermedia, como ya comentamos.

        SARS-CoV-2 PCR from nasopharyngeal samples overtime
    • *Para la variable principal Ingreso Unidad infecciosas
      • 65/80=81% fueron dados de alta de la unidad. No hay más análisis.
  11. En cuanto a los efectos secundarios describen que aparecen síntomas digestivos  en 6 casos, y en uno alteración de la visión (total 7/80=8,75%). Los autores no dicen nada de los resultados de los ECG hay que entender que todos estaban bien.

 

Conclusiones finales

Estudio observacional sin grupo control (bajo nivel de evidencia). Con limitaciones metodológicas que afectan a la validez interna.

Los pacientes incluidos presentaban cuadros leves, eran jóvenes, y solo la mitad tenían datos de neumonía. Es muy importante destacar que solo un 15% necesitaron oxigeno por lo que la indicación de la prueba de imagen es ya de por si cuestionable. Estos pacientes, en esos momentos, podrían ser seguidos telefónicamente en Madrid, sin necesidad de ingreso.

El 100% de los pacientes tienen una PCR>35 a los 10 días, buen resultado para esta variable, pero es un resultado intermedio.

Asumir que la buena evolución clínica (Escala NEWS) de 61/80=76,25% pacientes del estudio es debida exclusivamente a los fármacos, es una conclusión que no se puede deducir de un estudio con esta metodología, porque no se ajusta a las exigencias del paradigma científico actual y porque es una conclusión muy poco prudente.

Han elaborado este comentario Ricardo Rodríguez Barrientos, Amaya Azcoaga y Jesús Redondo, miembros del grupo de infecciosas de SoMaMFYC

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