¿Están indicados los Corticoides en el Tratamiento de las Faringitis Agudas?

Comentamos hoy varias lecturas que abordan el uso de corticoides en pacientes con dolor de garganta.

Autorretrato con faringe irritada - marca agua

En primer lugar quizás nos hayamos preguntado alguna vez si el uso de corticoides en el tratamiento de las faringitis agudas aportan algún beneficio. Veamos:

El primer artículo es una revisión Cochrane de 2012 que incluye 8 ensayos clínicos en pacientes mayores de 3 años con dolor de garganta. Todos los pacientes recibieron antibiótico y fueron aleatorizados a recibir además placebo o corticoide (oral o intramuscular). El grupo de pacientes que recibió corticoides tuvo una probabilidad de recuperación mayor a las 24 horas (RR: 3.2, Intervalo de confianza 95% 2.0 to 5.1, P < 0.001) y a las 48 horas (RR: 1,7) con una aparición más precoz de la mejoría y sin diferencias en recaídas o efectos secundarios. Los autores señalan como limitaciones que sólo dos estudios incluían niños y que ningún estudio se había llevado a cabo en Europa.

El segundo artículo es un ensayo clínico publicado en JAMA en abril 2017 y evalúa el efecto de una sola dosis de 10 mg dexametasona oral sin antibiótico (versus placebo) en 565 adultos que acudían en Inglaterra a su Médico de Familia con dolor de garganta. A las 24 horas no había diferencias en la resolución de síntomas entre ambos grupos. Pero a las 48 horas, en el grupo que había recibido dexametasona había un mayor porcentaje de pacientes con resolución de síntomas (35.4%) respecto al grupo placebo (27.1%)  [Diferencia de riesgos 8,7 % (95% CI, 1.2-16.2%) y RR 1.31 (95% CI, 1.02 -1.68; P=0.03)]

Y finalmente un metaanálisis publicado en BMJ en agosto 2017, que incluye los datos de los ensayos clínicos publicados en los meses previos. Analiza la información de 10 ensayos clínicos con 1426 pacientes adultos y niños mayores de 5 años. En el grupo intervención se administra una única dosis baja de corticoides adicional al tratamiento estándar (la intervención más común fue dexametasona oral con una dosis de hasta 10 mg). El dolor desapareció una media de 11,1 horas antes en el grupo intervención (IC 95% −0,4 a −21,8; baja calidad) y en un 18,3% más de pacientes  había desaparecido completamente el dolor a las 48 horas (diferencia de riesgos; alta calidad). No hubo diferencias entre pacientes atendidos en Servicios de Urgencias o Atención Primaria. Tampoco hubo aumento en la aparición de efectos secundarios. No se ha evaluado el efecto de dosis acumuladas de corticoides orales en pacientes con episodios de dolor de garganta de repetición.  Los autores concluyen que hay pruebas (evidence) de calidad moderada-alta que sugieren que el uso de una dosis de corticoides orales reduce la intensidad y duración del dolor.

Parece por lo tanto que quizá cada vez hay más datos a favor de que los corticoides podrían tener cierta eficacia en una resolución más rápida del dolor de garganta. Una dosis de 10 mg de dexametasona (que puede ser dificil de conseguir en España) es equivalente a 62,5 mg de prednisona. Como siempre sería deseable más estudios que ayuden a confirmar estos resultados, especialmente en población pediátrica.

Por otra parte, ¿conocéis algún proceso faríngeo agudo en que la respuesta a corticoides orales pueda considerarse un criterio diagnóstico?:

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Se trata efectivamente del síndrome PFAPA (Periodic Fever, Adenopathy, Pharingitis and Afthae). Es una enfermedad autoinflamatoria (se consideran un tipo de inmunodeficiencias primarias) que cursa con inflamación aguda sin datos de etiología infecciosa o autoanticuerpos. Aparece en torno a los 2-5 años y, como su acrónimo apunta, cursa con fiebre periódica cada 4-8 semanas, adenopatías, faringitis (incluso con exudado pultáceo) y aftas orales. Es muy característica la fiebre recurrente, sin predominio estacional y duración autolimitada de 3-6 días.

Los estudios de laboratorio muestran leucocitosis moderada y elevación de reactantes durante el episodio que se normalizan posteriormente. En general la procalcitonina no presenta alteraciones relevantes. El frotis faríngeo es negativo. No se afecta la curva pondero-estatural.

Los antitérmicos, AINEs y antibióticos resultan ineficaces. La respuesta a una dosis de corticoide se utiliza como criterio diagnóstico. Una dosis única de prednisona o prednisolona 1 mg/ kg induce la resolución de la fiebre en 2-4 horas. Se ha descrito que el uso de corticoides puede acortar el intervalo entre episodios de forma transitoria.

Por tanto puede considerarse un posible diagnóstico diferencial en Atención Primaria en episodios de faringoamigdalitis agudas de repetición con cultivos persistentemente negativos. Las aftas orales son un síntoma predominante en PFAPA pero no patognomónico: según algunas series aparecen hasta en el 70% de los pacientes. Las infecciones respiratorias en niños escolares suelen respetar vacaciones escolares y los periodos entre episodios son de duración variable. En la neutropenia cíclica, la fiebre no cede con corticoides.

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Fosfomicina Trometamol 3 g ¿ 1 ó 2 sobres?

Fosfomicina Trometamol (FMT) está ganando peso en las últimas guía clínicas como tratamiento empírico de elección en los casos de infección del tracto urinario (ITU) baja no complicada en mujer joven. Apenas han aumentado sus resistencias en Escherichia coli en los últimos años, presenta un buen perfil de seguridad y de efectos secundarios y no altera la ecología de la flora intestinal o vaginal.

fosfomicina

Fosfomicina trometamol

En múltiples guías están recomendadas las pautas cortas de antibiótico para ITU no complicada en mujer joven. La dosis recomendada para FMT es una dosis única de 3 g en ITU. Sin embargo es habitual en la práctica clínica diaria encontrar prescripciones de dos dosis de 3 g de FMT separadas 24h en estos casos.

Por otra parte en otras ITU bajas (varón, mujer postmenopáusica, recurrente,…) se recomiendan ciclos de tratamiento antibiótico de 7 días de duración. Y no hay apenas datos publicados sobre la eficacia y la pauta adecuada para estos pacientes con FMT.

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En un estudio en 2003 se evaluaba la concentración urinaria alcanzada por FMT 3 g en 12 voluntarios sanos y se concluía que una segunda dosis a las 72 horas permitía asegurar una concentración de antibiótico por encima del nivel de la concentración inhibitoria mínima (CIM) durante al menos 6 días. Los autores postulaban que esta posología podría ser una opción de tratamiento pendiente de investigar.

En 2013, se publica un estudio multicéntrico, abierto y no controlado  realizado en China que incluye a 361 pacientes con ITU no complicada, complicada o recurrentes y que reciben 3 dosis de FMT separadas 48 horas entre sí (días 1, 3 y 5). En el análisis por protocolo, las tasas de eficacia clínica a los 15 días fueron 94.71% (179/189) en cistitis no complicadas, 77.22% (61/79) en ITU recurrente y 62.69% (42/67) en ITU baja complicadas. Y las tasas de eficacia microbiológica a los 15 días fueron 97.65% (83/85), 94.44% (34/36) y 83.87% (26/31), respectivamente.

Palou et al publican en 2013 un estudio aleatorizado donde se compara ciprofloxacino 250/12 h durante 3 días (tasa de erradicación bacteriana 58.97%) con dos dosis de FMT separadas 72 horas (tasa de erradicación 62,16%) en cistitis de mujeres postmenopáusicas. El germen más frecuentemente aislado fue Escherichia coli en el 76.83% de los cultivos. La tasa de erradicación en este estudio es baja: probablemente algunos autores recomendarían 7 días de ciprofloxacino en este tipo de ITU. Las dos dosis de FMT tampoco parecen pues resolver el proceso adecuadamente en mujeres postmenopáusicas a pesar que como señalabamos podría ser una alternativa desde un punto de vista estrictamente farmacocinético. 

En embarazadas, parece que una dosis de 3 g de FMT sí es suficiente para el tratamiento de la bacteriuria asintomática y es igual de eficaz que un ciclo de 5  días de Cefuroxima o 7 días de Amoxicilina Clavulánico.

Como en otras patologías serían necesarios por tanto más estudios para determinar el papel de Fosfomicina Trometamol en otros tipos de ITU diferentes a la cistitis en la mujer joven (sobre todo en un contexto caracterizado por el ascenso de resistencias de Escherichia coli a los antibióticos tradicionalmente usados para las infecciones urinarias como quinolonas, cotrimoxazol, amoxicilina-clavulánico,…).

Como conclusión final resaltar que la prescripción de dos dosis de FMT (separadas 24 ó 72 horas) para cistitis no complicadas en mujer joven no está apoyada por ningún ensayo clínico, no figura en ninguna Guía Clínica y parece que tampoco tendría sentido desde un punto de vista farmacocinético.

Gusanoterapia: Enfermedades Infecciosas y Enfermedades Autoinmunes

Aprovechamos la relajación del verano para comentar otros temas menos sesudos. A final de Junio, RTVE emitía el documental “La vida en nosotros”. Una parte del programa, se centraba en los diferentes tipos de microorganismo “beneficiosos” que cohabitan en armonía con nosotros: flora intestinal, bacterias de la piel,…

DocumentalEl documental hacía referencia a varios conceptos y teorías ya conocidos pero que periódicamente resurgen en las Ciencias de la Salud: evolucionismo, simbiosis y flora no patógena, lactancia materna y configuración de la microbiota intestinal,…

Como médicos de familia estamos familiarizados con la aparición de diarrea o vaginitis tras el uso de antibióticos (p. ej. Amoxicilina – clavulánico) al desaparecer la flora no patógena que habita en colon o vagina. Y cada vez hay más evidencia a favor del papel de los probióticos en la resolución de la diarrea tras uso de antibióticos mediante la recuperación de este equilibrio microbiológico.

La teoría higienista viene a defender que el aumento en la prevalencia de ciertas enfermedades autoinmunes (asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica) en las últimas décadas está facilitado por un exceso de higiene en las sociedades modernas y una disminución del contacto con patógenos en la infancia, de forma que el sistema inmune responde de forma disregulada ante antígenos endógenos. Desde el punto de vista fisiológico, un alteración en la proporción de poblaciones Th1/Th2 podría ser la base inmunológica de estas enfermedades.

Pero sin duda el momento más  “heterodoxo” del documental es cuando pacientes con Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII) acuden a clínicas privadas para inocularse helmintos (Trichuris, Necator). Es la gusanoterapia o helmintoterapia. Esta infestación llegaría al intestino, provoca una reacción inmune del sistema inmune intestinal y mejora los síntomas de la EII. ¿Sorprendente? ¡¡¡Como efectos secundarios mencionan retortijones y dolor abdominal !!!

TrichurisLa infestación por helmintos provocaría un aumento de los Th2 y una disminución de la respuesta inflamatorio mediada por poblaciones Th1 implicadas en Enfermedad Inflamatoria Intestinal

¿Cuánta ciencia hay en esto? Me he dedicado a realizar una pequeña búsqueda nada sistemática ni exhaustiva en Pubmed con los términos “Worm Therapy Autoimmnune”: 127 resultados. Seis son ensayos clínicos al respecto: algo de eficacia en parámetros inmunológicos en Esclerosis Múltiple y algún estudio más en marcha

Con respecto al intestino varias revisiones como Parasite Inmunology 2011 ó World Journal of Gastroenterology 2008. En esta revisión de 2008 parece que no existen muchos estudios al respecto ni evidencia a favor y persiste el riesgo asociado a la complicaciones de estas parasitosis. Pero puede ser una importante vía de investigación para diseñar nuevas dianas terapéuticas inmunorreguladoras en esta enfermedad.

Otro día buscaremos ánimos para hablar de la coproterapia en la EII

Hepatitis C sin Interferon

Nuevos ensayos clínicos empiezan a evaluar combinaciones de fármacos frente a la Hepatitis C (VHC) sin incluir al Interferón, que ha sido hasta ahora la piedra clave del tratamiento. Hace unas semanas se publicaba un estudio en fase II en Lancet que evaluaba la eficacia en pacientes infectados por virus de hepatitis C genotipo 1 de una combinación fija de sofosbuvir (un inhibidor de la polimerasa NS5B del virus de la hepatitis C) y ledipasvir (un inhibidor de la polimerasa NS5A), con ó sin ribavirina durante 8-12 semanas. El estudio incluía 100 pacientes: 60 (cohorte A) sin tratamiento previo ó naïve y 40 (cohorte B) no respondedores o con recaída a tratamientos previos con combinaciones con boceprevir o telaprevir. La respuesta virológica sostenida a las 12 semanas fue del 97% en total: una pérdida y dos fracasos del tratamiento en los grupos sin ribavirina (un paciente naïve y otro ya tratado previamente). Los efectos secundarios en los grupos sin ribavirina fueron escasos y bien tolerados. En el artículo de opinión que aparece a continuación del ensayo clínico, la autora avanza un futuro sin duda sorprendente. La evaluación se limita a 12 semanas de seguimiento pero si estos resultados se confirman en posteriores estudios en fase III, el tratamiento de la Hepatitis C cambiaría radicalmente. No sólo en las combinaciones de fármacos sino en su concepción más emplazada en el medio comunitario: una sola pastilla al día de tratamiento, pautas cortas de 8 semanas en pacientes naïve sin cirrosis, pocos efectos secundarios,.. Sin embargo quedan numerosos puntos pendientes de resolver:

  • ¿Serán los tratamientos sin Interferón también eficaces en consumidores de drogas por vía parenteral o varones homosexuales?
  • Si los test de resistencias víricos (como en el caso del tratamiento del VIH) son necesarios, ¿encarecerá el tratamiento frente al hipotético abaratamiento que pudieran suponer las combinaciones fijas de fármacos?
  • ¿Qué pacientes precisarán test de resistencias?
  • Parece indispensable alargar el periodo de seguimiento en futuros estudios para valorar recaídas.
  • Y por supuesto el coste total del tratamiento frente al coste que supone la enfermedad.

Gilead (la compañía comercializadora de esta combinación de fármacos) ha presentado ya la solicitud de aprobación a la FDA y a la EMEA. Pero sin duda la gran controversia será de nuevo el precio del este fármaco en el mercado y cómo enfrentar el problema en países como España donde el Sistema Público de Salud cubre el coste del tratamiento. El coste de sofosbuvir en Estados Unidos es de 28.000$ y ha desatado toda una tormenta en la comunidad científica sobre los legítimos intereses de la Industria Farmacéutica a obtener beneficio económico “justo” de la investigación desarrollada y el derecho a unos fármacos “accesibles” por parte de los pacientes.

Probióticos y diarrea por antibióticos: estudio PLACIDE

diarrea 2El estudio PLACIDE ha sido publicado recientemente en Lancet y su objetivo es evaluar la eficacia de los probióticos para prevenir la diarrea asociada al consumo de antibióticos de amplio espectro en pacientes mayores. Es un ensayo multicéntrico, randomizado y doble ciego llevado a cabo en varios hospitales del Reino Unido y apoyado por el National Institute for Health Research.

Se reclutaron pacientes mayores de 65 años ingresados y que recibieron antibióticos (oral o parenteral) durante el estudio o la semana previa y por cualquier indicación (penicilinas 72%,  cefalosporinas 24% y quinolonas 12%). El grupo experimental recibió un preparado de varias cepas de Lactobacilli acidophilus más Bifidobacteria bifidum con 6 × 1010 organismos y una posología de una dosis diaria durante 21 días.

En el análisis final por intención de tratar se incluyeron 1470 pacientes en el grupo experimental y 1471 pacientes en el grupo control. Sólo el 53% de los pacientes tomó todas las dosis de probióticos. No se objetivaron diferencias en la aparición de diarrea asociada a antibióticos durante las 8 semanas siguientes: 159 (10,8%) casos con probióticos y  153 (10,4%) con placebo (RR: 1,04; 95% CI 0,84-1,28; p=0,71). Tampoco fueron efectivos para prevenir la diarrea por Clostridium en las 12 semanas posteriores: 12 (0,8%) pacientes en el grupo de los probióticos y 17 (1,2%) en el grupo control (RR 0,71; 95% CI 0,34-1,47; p=0,35). Ni hubo diferencias en la aparición de efectos secundarios.

diarrea 1Una revisión Cochrane en 2010 sugería que los probióticos tenían un efecto protector en la diarrea por antibióticos en niños aunque recomendaba realizar ensayos clínicos con un gran número de pacientes que permitieran confirmar la eficacia de estos preparados (especialmente con Lactobacillus rhamnosus o Saccharomyces boulardii) y permitieran solventar el riesgo de sesgo por la alta tasa de abandonos. Y en Mayo de 2013 se publicó otra revisión Cochrane de 23 estudios que mostraba una eficacia moderada de los probióticos  en prevenir la diarrea por C. difficile asociada a antibióticos en pacientes inmunocompetentes (niños y adultos).

Los autores del estudio PLACIDE señalan que su trabajo es ese gran ensayo clínico que viene a resolver los problemas que señalan las revisiones Cochrane anteriores: alto número de pacientes reclutados y en diferentes centros (la mayoría de los ensayos evaluados en la revisiones Cochrane eran de un número pequeño de pacientes y en un solo centro) y con una misma presentación y dosis de probiótico. Por otra parte, el grupo de edad seleccionado (no se incluyen niños y sólo adultos mayores de 65 años) podría explicar algunas de las divergencias en los resultados.

Detección Antígeno Helicobacter pylori en heces

contenedorLa detección de antígeno de Helicobacter pylori en heces se convertirá en breve en la prueba diagnóstica disponible para varios Centros de Salud de la Comunidad de Madrid. Actualmente la situación al respecto es muy variable y oscila desde Centros que no disponen de ningún método diagnóstico, posibilidad de realizar la prueba del test del aliento en el hospital de referencia o disponibilidad de kits de test del aliento para realizar en Atención Primaria

Según el último consenso Maastricht IV / Florencia, la fiabilidad de la detección de antígenos en heces con anticuerpos monoclonales validados en laboratorio (ELISA) es similar al test del aliento, tanto para diagnóstico inicial como posterior al tratamiento (S: 94%; E: 92%). Los tests de heces para realizar en consulta no parecen tener por el momento tanta fiabilidad.

Entre sus ventajas cabe destacar que es más barato y también supone un menor consumo de tiempo que realizar el test del aliento. En Pediatría constituye una magnífica alternativa como método no invasivo al simplificar la preparación de la prueba diagnóstica. En menores de 6 años el test del aliento puede ser de difícil realización y los resultados con frecuencia no son fiables

La muestra de heces se recoge en un recipiente estéril (como los de urocultivo) y debe ser conservada en el frigorífico (2-8º) hasta la recogida por el sistema de transporte del laboratorio

Al igual que con el test del aliento, debemos advertir al paciente de no consumir antibióticos ni inhibidores de la bomba de protones en los 15 días previos a la recogida de la muestra para evitar falsos negativos. Y deben pasar al menos 4 semanas de la finalización de la terapia antibiótica erradicadora para comprobar su eficacia.

Hepatitis C: comparación Telaprevir y Boceprevir

Progresivamente se está generalizando el uso de la triple terapia para el tratamiento de los enfermos con hepatitis C crónica genotipo 1: Interferon (IFN) + Ribavirina + Inhibidor de la proteasa (telaprevir o boceprevir). Esta nueva combinación aumenta considerablemente las posibilidades de éxito con respecto a la terapia dual tradicional (IFN + Ribavirina), como ya hemos comentado en otras entradas.

El número de ensayos publicados y la experiencia acumulada crece sin parar en los últimos años demostrando la eficacia de ambos antivirales. Sin embargo hasta el momento no existen ensayos clínicos que comparen directamente telaprevir con boceprevir

Un reciente metaanálisis publicado en Clinical Infectious Diseases intenta resolver esta duda mediante una búsqueda exhaustiva de todos los datos disponibles y un complejo análisis estadístico de esta información (10 estudios cumplían criterios de inclusión)

  • En pacientes no tratados previamente de Hepatitis C, el metaanálisis demuestra la mayor eficacia de la triple terapia frente a la terapia tradicional pero no detecta diferencias entre boceprevir y telaprevir (OR 1.06; IC 95%: 0.75-1.47) ni en la población general ni en los subgrupos evaluados.
  • En pacientes con fracaso (cualquier modalidad) en tratamientos previos de Hepatitis C, igualmente la adición de un inhibidor de la proteasa mejora los resultados frente a IFN y ribavirina. Sólo en el subgrupo de pacientes con recaída (reaparición de RNA viral tras un tratamiento exitoso) hubo una diferencia significativa a favor de telaprevir (OR: 2,95 IC95%: 1.24-5.52)

Los autores señalan que no se pueden extraer conclusiones para otros subgrupos debido al escaso número de pacientes disponibles y que sería preciso realizar ensayos clínicos de comparación directa entre ambos agentes (aunque a día de hoy no hay ninguno registrado)

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