¿Existe la Reactivación o la Reinfección, o son solo problemas relacionados con los resultados de los Tests/Pruebas Diagnósticas?

Se presenta un resumen de documentos institucionales y artículos científicos que se consideraron relevantes                                                                   Este resumen fue realizado el 2 de agosto de 2020

• Documento del Ministerio de Sanidad y Consumo. INFORMACIÓN CIENTÍFICA-TÉCNICA. Enfermedad por coronavirus, COVID-19. Actualizado a 3 de Julio 2020(1). Visitado el 2 de agosto.

Se desconoce en parte la evolución del curso clínico de COVID-19 y muchos pacientes refieren clínica prolongada o periodos libres de síntomas tras los cuales vuelven a experimentar la misma clínica (2)

Distribución de la duración de los síntomas enfermedad COVID-19(2)

Hasta ahora no se ha demostrado que estos casos sean reinfecciones y se desconoce la causa de la persistencia o recurrencia de síntomas.

En un porcentaje de casos se observa el fenómeno de la positividad de la prueba de PCR tras las negativización, tanto en personas dadas de alta clínica como hospitalizadas, lo que no se ha relacionado con un empeoramiento clínico, ni con el contagio de otras personas en contacto (3)(4)(5). La interpretación de este fenómeno puede estar en relación con la sensibilidad de la prueba de PCR, especialmente cuando la carga viral es baja (detecciones por encima del ciclo 30) y cuando la eliminación de RNA viral se encuentra en el umbral de detección de la prueba(5).

En un estudio en Corea del Sur (6) se investigaron 285 casos con PCR positiva inicialmente y tras la mejoría clínica, negativización de la PCR, de los que 126 (44,7%) presentaron de nuevo síntomas. La media de días desde el alta hasta el test positivo fue de 14,3 (rango de 1 a 37 días). Se intento cultivar el virus en 108 casos re-positivos no creciendo en ningún caso. En 23 casos en los que se disponía de dos muestras de suero, se realizó la determinación de anticuerpos neutralizantes resultando positiva en 96%. Esta investigación descarta la re-infección, los considera casos con PCR re-positiva. La reaparición de síntomas en algunos pacientes no queda explicada en este estudio (6).

• Estudio ene-covid: informe final estudio nacional de sero-epidemiología de la infección por sars-cov-2 en España. 6 de julio de 2020 (7) Visitado el 2 de agosto

Se trata de un amplio estudio longitudinal sero-epidemiológico, de base poblacional, cuyos objetivos son estimar la prevalencia de infección por SARS-CoV-2 mediante la determinación de anticuerpos frente al virus en España y evaluar su evolución temporal. Las 3 rondas de ENE-COVID (27/04-11/05, 18/05-01/06 y 08/06-22/06) incluyen 68.296 participantes. Los resultados principales obtenidos fueron: La prevalencia estimada de anticuerpos IgG frente a SARS-CoV-2 en España ha sido de un 5,0% (IC95%: 4,7- 5,4) en la 1ª Ronda, de 5,2% (IC95%: 4,9-5,5) en la 2ª Ronda y de 5,2% (IC95%: 4,9- 5,5) en la 3ª Ronda

En cuanto al tema que nos ocupa el estudio señala lo siguiente en su apartado:

• Seronegativización de anticuerpos IgG anti SARS-CoV-2

Un 7,1% de personas seropositivas en la Ronda 1 resultaron ser seronegativas en la Ronda 2. La proporción de personas seropositivas en la Ronda 1 que fueron seronegativas en la Ronda 3 fue de un 14,4% (Tabla 8). La seronegativización fue más frecuente en personas asintomáticas y mucho menos frecuente en aquellas con una PCR positiva y en las que describieron pérdida súbita del olfato o del gusto.

Perdida de anticuerpos a lo largo del estudio

*Nota de los autores del documento: Recordemos que el estudio señala la seronegativización de los anticuerpos frente al SARS-CoV-2 , no la pérdida de inmunidad

• Health Information and Quality authority. Resumen de evidencia sobre la respuesta inmune después de la infección con SARSCoV-2 u otros coronavirus humanos. 9 June 2020 (8) Visitado el 2 de agosto.

Resumen de los propios autores.

• Se identificaron seis preguntas de investigación que se centraron en la tasa y el momento de la detección de anticuerpos después de la infección, la duración de la respuesta inmunitaria, la tasa de detección en pacientes que se habían recuperado, la capacidad infectiva de los pacientes que volvieron a ser positivos y la asociación entre la respuesta inmunitaria y la gravedad de la enfermedad inicial.
• Todavía no se conoce la adecuación o duración de la respuesta inmunitaria. 12 estudios informaron de la duración de la respuesta inmunitaria después de la infección por SARS-CoV-2 de más allá de cuatro semanas. La IgG se detectó en todos los pacientes al final del seguimiento, incluso en cuatro estudios que siguieron a individuos durante ocho semanas. Se detectaron anticuerpos neutralizantes en más del 90% de los pacientes al final del seguimiento (4-7 semanas).
• Debido a la falta de datos de seguimiento a largo plazo relativos al SARS-CoV-2, se recogió evidencia sobre otros coronavirus, aunque se desconocía aplicabilidad de estos a SARSCoV-2. En general sabemos que los niveles de anticuerpos IgG específicos de SARS-CoV-1 se mantienen durante uno o dos años después de la infección, disminuyendo a partir de entonces. Los anticuerpos neutralizantes anti-SARSCoV-1 pueden detectarse hasta 17 años después de la infección.
• 13 estudios informaron de la detección del SARS-CoV-2 tras la recuperación (re-PCR+). Estos casos de detección pueden deberse a problemas técnicos, como falsos negativos intermitentes de eliminación viral tras la enfermedad, o a la detección de restos virales RT-PCR cuando no hay ningún virus viable. Casi todos los pacientes que re-PCR+  no mostraron síntomas clínicos obvios ni progresión de la enfermedad. Por lo tanto, todavía no es posible concluir que es posible la reinfección tras curarse de la enfermedad Covid.
• No se encontró ningún estudio que evaluase si los individuos en los que se volvieron a detectar SARS-CoV-2 son infectivos.
• La información obtenida de la evidencia publicada para responder a la pregunta que quiere relacionar la gravedad de la enfermedad con la intensidad de la respuesta inmunitaria nos es concluyente, ya que si bien hay trabajos que encuentran cierta relación (8 estudios) hay otros que no encontraron ninguna asociación o una asociación inversa (6 estudios).
• Limitaciones de los estudios evaluados: 1/3 de los estudios incluidos no tienen aún la revisión por pares definitiva. La calidad general de la evidencia era baja. Existe variabilidad en la precisión de las pruebas utilizadas: se utilizaron tests que aún no han sido validados, en ocasiones no se especifican los niveles de anticuerpos detectados. Y por último los tamaños muestrales son pequeños y con periodos de seguimiento cortos.

Conclusiones (Finales 9 de Junio 2020)

1. Los estudios de seroconversión sobre SARS-CoV-2 muestran que la mayoría de los pacientes desarrollan una respuesta de anticuerpos específica de IgG SARSCoV-2 dentro de dos semanas.
2. Todavía no se conoce la adecuación o duración de esta respuesta, aunque todos los pacientes incluidos en los estudios mantuvieron una respuesta de IgG en el seguimiento más largo (ocho semanas).
3. Si bien todavía no se dispone de datos inmunológicos a largo plazo relacionados con el SARS-CoV-2, la evidencia de estudios de SARS-CoV-1 sugirió que los niveles de anticuerpos IgG específicos del SARS-CoV-1 se mantienen durante uno o dos años después de la infección y disminuyen a partir de entonces.
4.  No está claro si puede producirse una reinfección después de la recuperación del SARS-CoV-2. La detección de re-PCR+ podría reflejar proteina viral no viable.
5. No se hay estudios que evalúen la capacidad infectiva de estos pacientes.

• UpToDate (Visitado el 2 de agosto)                                                                    

Inmunidad y riesgo de reinfección:

Los anticuerpos contra el virus se inducen en aquellos que se han infectado. Se desconoce si todos los pacientes infectados desarrollan una respuesta inmune protectora y cuánto tiempo durará cualquier efecto protector.

1. Inmunidad humoral

Tenemos ya más información  sobre la inmunidad protectora después de COVID-19 (9)(10)(11). En un estudio de 23 pacientes que se recuperaron de COVID-19, se detectaron anticuerpos (ELISA) 14 días después de la aparición de los síntomas, en la mayoría de los pacientes. Los títulos de anticuerpos ELISA se correlacionan con la actividad neutralizante (9).

Sin embargo, la duración de la capacidad neutralizante de estos anticuerpos se desconoce aún. En otro estudio de 149 pacientes, de los que el 7 por ciento habían requerido hospitalización, sólo el 1 por ciento tenía títulos altos de anticuerpos neutralizantes una media de 39 días después del inicio de la enfermedad (12). Sin embargo, se identificaron células B de unión a receptores y específicas del dominio en seis pacientes (todos los estudiados) y también se identificaron potentes anticuerpos neutralizantes, independientemente del título neutralizante del suero, lo que sugiere que las vacunas altamente protectoras podrían diseñarse para estimular la producción de dichos anticuerpos.

Estudios en animales han sugerido que la respuesta inmune a la infección puede ofrecer cierta protección contra la reinfección, al menos a corto plazo (13)(14)(15). En un estudio de nueve “macacos rhesus” infectados experimentalmente con SARS-CoV-2, todos los animales desarrollaron anticuerpos; tras infectar de nuevo con la misma dosis viral 35 días más tarde, todos desarrollaron una respuesta inmune de memoria y en la muestra nasal (prueba PCR) tenían niveles de ARN viral más bajos y una disminución más rápida del ARN viral en comparación con la prueba de inoculación inicial del virus y con pruebas de control en animales no infectados(13).

•  Inmunidad mediada por células

Los estudios también han identificado respuestas de células T CD4 y CD8 específicas de SARS-CoV-2 en pacientes que se habían recuperado de COVID-19 y en individuos que habían recibido una vacuna SARS-CoV-2 en investigación, que sugieren la posibilidad de una respuesta inmunitaria duradera de células T (16)(17).

Algunos estudios han obtenido pruebas positivas de PCR para SARS-CoV-2 en pacientes con COVID-19 confirmado en laboratorio, después de la mejora clínica y resultados negativos en dos pruebas PCR consecutivas (4)(18). Sin embargo, estos resultados PCR positivos, que ocurrieron poco después de las PCR negativas, no se asociaron con el agravamiento de los síntomas. De hecho, en un informe de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de Corea de los pacientes con COVID-19 que obtuvieron una PCR positiva después de haber sido autorizados a finalizar el aislamiento, el virus no pudo aislarse en el cultivo celular en ninguno de los 108 pacientes analizados (6). Además entre los 790 contactos rastreados durante el periodo PCR positiva no se produjo ningún caso.

• Articulo: Ibarrondo FJ, Fulcher JA. Rapid Decay of Anti-SARS-CoV-2 Antibodies in Persons with Mild Covid-19 [published online ahead of print, 2020 Jul 23]. N Engl J Med(19)

Estudio realizado en 34 pacientes seguidos durante 90 días. La primera medición se obtuvo a los 37 días de media después de la aparición de los síntomas (rango 18 a 65) y la última medición se obtuvo en una media de 86 días después de la aparición de los síntomas (rango 44 a 119).

El nivel medio inicial de IgG fue de 3,48 log10 ng por mililitro (rango, 2,52 a 4,41).

La disminución del nivel de anticuerpos fue de -0,0083 IC95% (−0.0115 a  −0.0050) log10 ng por mililitro y por día, ajustado por edad, sexo y tiempo y valor de la primera medición de anticuerpos.

Los autores señalan que los resultados obtenidos les generan preocupación sobre que la inmunidad humoral contra el SARS-CoV-2 puede no ser duradera en personas con enfermedad leve, que componen la mayoría de las personas con Covid-19. Señalan que es difícil extrapolar más allá del período de estudio (aproximadamente 90 días) y que es probable que a mayor tiempo la disminución se desacelere. Señalan también que estos resultados nos deben llevar a ser muy cautos  con respecto a la utilidad de los denominados «pasaportes de inmunidad» basados en anticuerpos, a la “inmunidad de rebaño” y quizá a la duración de la protección de la posible vacuna. Los autores finalmente concluyen que se necesitan más estudios para definir un umbral de protección (cuantitativa) y la disminución/día de anticuerpos antivirales más allá de los 90 días.

Por último señalar que se ha publicado recientemente una Revisión Sistemática Cochrane sobre la utilidad de las pruebas basadas en anticuerpos para identificar infecciones por SARS‐CoV‐2 y dado que los estudios suelen basarse en ellas hemos considerado relevante comentar.

• Deeks JJ, Dinnes J, Takwoingi Y, et al. Pruebas de anticuerpos para identificar infecciones pasadas o presentes por SARS‐CoV‐2. Cochrane Database Syst Rev. 2020 (20)

 El objetivo de esta revisión fue evaluar la exactitud diagnóstica de las pruebas de anticuerpos para determinar si una persona que se presenta en el ámbito de atención primaria u hospitalaria tiene o ha tenido la infección por el SARS‐CoV‐2. La búsqueda se realizó hasta el 27 de abril 2020. Se incluyeron estudios de cualquier diseño que evaluaran las pruebas de anticuerpos (incluyendo la prueba enzimática inmunoabsorbente, inmunoensayos de quimioluminiscencia y pruebas de flujo). Se incluyeron todos los estándares de referencia para definir la presencia o ausencia del SARS‐CoV‐2 (incluidas las pruebas de reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT‐PCR) y los criterios de diagnóstico clínico).

Los resultados quedan resumidos en la siguiente tabla:

Conclusiones de los autores de la Revisión:

1. La sensibilidad de las pruebas de anticuerpos es demasiado baja en la primera semana desde la aparición de los síntomas como para desempeñar un papel principal en el diagnóstico de la COVID‐19, pero aún pueden tener un papel complementario a otras pruebas en las personas que se presenten más tarde, cuando las pruebas de RT‐PCR son negativas, o no se realizan.
2. Es probable que las pruebas de anticuerpos tengan una función útil para detectar una infección previa de SARS‐CoV‐2 si se utilizan 15 o más días después de la aparición de los síntomas.
3.  Sin embargo, actualmente se desconoce la duración de los anticuerpos y se han encontrado muy pocos estudios con resultados más allá de los 35 días posteriores a la aparición de los síntomas. Por lo tanto, no existe certeza acerca de la utilidad de estas pruebas para los estudios de seroprevalencia con fines de gestión de la salud pública.
4.  Las preocupaciones sobre el alto riesgo de sesgo y la aplicabilidad hacen que sea probable que la exactitud de las pruebas cuando se usen en la práctica clínica habitual sea menor que la informada en los estudios incluidos en la Revisión
5.  La sensibilidad se ha evaluado principalmente en pacientes hospitalizados, por lo que no está claro si las pruebas son capaces de detectar niveles de anticuerpos más bajos que probablemente se observan con la COVID‐19 más leve y asintomática.
6. Este es un campo de estudio que evoluciona muy rápidamente y se planean actualizaciones continuas de esta revisión sistemática activa

           

Autores: Ricardo Rodríguez Barrientos y Jesús Redondo Sánchez 

Reactivación _Reinfección-tests CoronavirusDescarga

Bibliografia

1.           Sanidad Y Consumo M. Información Científico Técnica. Enfermedad por coronavirus, COVID-19. 3 Julio 2020. 2020;

2.           Hayes G. Revealed: the long-term severe effects of Covid-19 that could go on for months [Internet]. Teleghraph. 2020. Available from: https://www.telegraph.co.uk/global-health/science-and-disease/revealed-long-term-severe-effects-covid-19-can-go-months/

3.           Xing Y, Mo P, Xiao Y, Zhao O, Zhang Y, Wang F. Post-discharge surveillance and positive virus detection in two medical staff recovered from coronavirus disease 2019 (COVID-19), China, January to February 2020. Eurosurveillance. 2020;25(10):2–5.

4.           Lan L, Xu D, Ye G, Xia C, Wang S, Li Y, et al. Positive RT-PCR Test Results in Patients Recovered From COVID-19. JAMA. 2020 Feb;323(15):1502–3.

5.           Young BE, Ong SWX, Kalimuddin S, Low JG, Tan SY, Loh J, et al. Epidemiologic Features and Clinical Course of Patients Infected With SARS-CoV-2 in  Singapore. JAMA. 2020 Mar;323(15):1488–94.

6.           CDC Korea. Findings from investigation and analysis of re-positive cases [Internet]. 2020 may [Internet]. 2020. Available from: https://www.cdc.go.kr/board/board.es?mid=&bid=0030#

7.           Ministerio De Sanidad. Estudio ene-covid: informe final estudio nacional de sero-epidemiología de la infección por sars-cov-2 en España. 2020; Available from: https://www.mscbs.gob.es/ciudadanos/ene-covid/docs/ESTUDIO_ENE-COVID19_INFORME_FINAL.pdf

8.           Information H, Authority Q. Evidence summary of the immune response following infection with SARS- CoV-2 or other human coronaviruses. 2020;(June). Available from: https://www.hiqa.ie/sites/default/files/2020-06/Evidence-summary_SARS-CoV-2-immune-response.pdf

9.           To KK-W, Tsang OT-Y, Leung W-S, Tam AR, Wu T-C, Lung DC, et al. Temporal profiles of viral load in posterior oropharyngeal saliva samples and serum  antibody responses during infection by SARS-CoV-2: an observational cohort study. Lancet Infect Dis. 2020 May;20(5):565–74.

10.         Wölfel R, Corman VM, Guggemos W, Seilmaier M, Zange S, Müller MA, et al. Virological assessment of hospitalized patients with COVID-2019. Nature. 2020 May;581(7809):465–9.

11.         Shen C, Wang Z, Zhao F, Yang Y, Li J, Yuan J, et al. Treatment of 5 Critically Ill Patients With COVID-19 With Convalescent Plasma. JAMA. 2020 Mar;323(16):1582–9.

12.         Robbiani DF, Gaebler C, Muecksch F, Lorenzi JCC, Wang Z, Cho A, et al. Convergent antibody responses to SARS-CoV-2 in convalescent individuals. Nature. 2020 Jun;

13.         Chandrashekar A, Liu J, Martinot AJ, McMahan K, Mercado NB, Peter L, et al. SARS-CoV-2 infection protects against rechallenge in rhesus macaques. Science. 2020 May;

14.         Gao Q, Bao L, Mao H, Wang L, Xu K, Yang M, et al. Development of an inactivated vaccine candidate for SARS-CoV-2. Science. 2020 Jul;369(6499):77–81.

15.         Yu J, Tostanoski LH, Peter L, Mercado NB, McMahan K, Mahrokhian SH, et al. DNA vaccine protection against SARS-CoV-2 in rhesus macaques. Science. 2020 May;

16.         Zhu F-C, Li Y-H, Guan X-H, Hou L-H, Wang W-J, Li J-X, et al. Safety, tolerability, and immunogenicity of a recombinant adenovirus type-5 vectored  COVID-19 vaccine: a dose-escalation, open-label, non-randomised, first-in-human trial. Lancet (London, England). 2020 Jun;395(10240):1845–54.

17.         Grifoni A, Weiskopf D, Ramirez SI, Mateus J, Dan JM, Moderbacher CR, et al. Targets of T Cell Responses to SARS-CoV-2 Coronavirus in Humans with COVID-19  Disease and Unexposed Individuals. Cell. 2020 Jun;181(7):1489-1501.e15.

18.         Yuan J, Kou S, Liang Y, Zeng J, Pan Y, Liu L. PCR Assays Turned Positive in 25 Discharged COVID-19 Patients. Clin Infect Dis  an Off Publ Infect Dis  Soc Am. 2020 Apr;

19.         Ibarrondo FJ, Fulcher JA, Goodman-Meza D, Elliott J, Hofmann C, Hausner MA, et al. Rapid Decay of Anti-SARS-CoV-2 Antibodies in Persons with Mild Covid-19. The New England journal of medicine. United States; 2020.

20.         Deeks JJ, Dinnes J, Takwoingi Y, Davenport C, Spijker R, et al. Antibody tests for identification of current and past infection with SARS-CoV-2. Cochrane Database Syst Rev. 2020;2.

Eficacia de la hidroxicloroquina en pacientes con COVID-19: resultados de un ensayo clínico aleatorizado. Comentarios críticos

 

Revisión con comentarios del artículo “Eficacia de la hidroxicloroquina en pacientes con COVID-19: resultados de un ensayo clínico aleatorizado” Zhaowei Chen, Jijia Hu, Zongwei Zhang, Shan Jiang, Shoumeng Han, Dandan Yan, Ruhong Zhuang, Ben Hu,  Zhan Zhang. doi: https://doi.org/10.1101/2020.03.22.20040758

El artículo puede descargarse en el siguiente link

1. Resumen del Artículo

 Objetivos: Evaluar la eficacia de la hidroxicloroquina (HCQ) en el tratamiento de pacientes con COVID-19.

Metodología: Del 4 al 28 de febrero de 2020, 62 pacientes que padecían COVID-19 fueron diagnosticados e ingresados ​​en el Hospital Renmin de la Universidad de Wuhan. 31 pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir un tratamiento adicional de 5 días de HCQ (400 mg / d). Las variables resultado eran: tiempo hasta la recuperación clínica (TTCR) y resultados radiológicos. Ambas se evaluaron al inicio y 5 días después del tratamiento para evaluar el efecto de HCQ.

Resultados: Para los 62 pacientes con COVID-19, el 46.8% (29 de 62) eran hombres y el 53.2% (33 de 62) eran mujeres, la edad media fue de 44.7 (15.3) años. No hay diferencia en la distribución de edad y sexo entre el grupo control y el grupo HCQ.

Para la recuperación clínica ((TTCR), el tiempo de recuperación de la temperatura corporal y el tiempo de remisión de la tos se redujeron significativamente en el grupo de tratamiento con HCQ. Para la recuperación radiológica una mayor proporción de pacientes mejoró en el grupo de tratamiento de HCQ (80,6%, 25 de 32) en comparación con el grupo control (54,8%, 17 de 32). Hubo 2 pacientes con reacciones adversas leves en el grupo de tratamiento con HCQ.

Conclusión: Entre los pacientes con COVID-19, el uso de HCQ podría acortar significativamente el TTCR y facilitar la resolución de la neumonía.

 

2. Comentarios al Artículo 

Se trata de un ensayo clínico aleatorizado no ciego con ocultamiento de la secuencia de aleatorización realizado en el periodo desde el 4 de febrero de 2020 hasta el 28 de febrero de 2020. Registrado y aprobado por un comité de ética.

No se informa de la realización de cambios en el protocolo relevantes.

La población incluida en el estudio queda especificada adecuadamente. Son pacientes COVID confirmados (PCR) con diagnóstico radiológico de neumonía sin criterios de insuficiencia respiratoria aguda. Para el diagnóstico Covid se siguieron los criterios de la Comisión Nacional de China. Inicialmente se seleccionaron 142 pacientes de los que finalmente se incluyeron en el estudio 62 pacientes, no se explican las razones de la no inclusión (no cumplir lo criterios de selección, rechazo a participar….) lo cual no afecta a la validez interna del estudio (antes de la aleatorización) pero puede que si a su validez externa si hubiese algún motivo o motivos de esa exclusión al no saber si se parecen los incluidos a los excluidos al menos en algunas características (sexo, edad….)

Esto queda reflejado en la siguiente figura

Figura 1. Flujograma del estudio.

Se especifican adecuadamente las intervenciones:

El grupo intervención recibía los dos tratamientos (estándar y farmacológico), los pacientes en el grupo control, tratamiento estándar.

• Tratamiento estándar (oxigenoterapia, agentes antivirales, agentes antibacterianos e inmunoglobulina, con o sin corticosteroides),
• Tratamiento farmacológico: HCQ oral (tabletas de sulfato de hidroxicloroquina, Shanghai Pharma) 400 mg / d (200 mg / bid) entre los días 1 y 5 (Figura 1),

Las dosis no coinciden exactamente con las recogidas en el documento del Ministerio de Sanidad y la Agencia Española del medicamento “Tratamientos disponibles para el manejo de la infección respiratoria por SARS-CoV-2” .

Las dosis recogidas en el documento del ministerio son: (duración 5 días): Día 1: Hidroxicloroquina sulfato 400 mg (dos comprimidos) cada 12h; Días 2º-5º: Hidroxicloroquina sulfato 200 mg (un comprimido) cada 12h desde el 2º al 5ºdía

No hay placebo, lo que hace que el estudio no sea ciego y pueda favorecer sesgos en las mediciones finales.

Las variables resultado están claramente especificadas:

1. Recuperación clínica (TTCR), se define como el retorno de la temperatura corporal y el alivio de la tos, mantenido por más de 72 h.

Los criterios de recuperación:

• Temperatura corporal ≤ 36.6 ° C en la superficie, ≤ 37.2 ° C debajo de la axila y la boca o ≤ 37.8 ° C en el recto y la membrana timpánica;
• Tos de los informes de los pacientes, tos leve o nula estuvo en el rango asintomático. Temperatura corporal, control de la tos tres veces al día para calcular el nivel promedio.

2. Radiológico: la recuperación pulmonar se define en tres categorías: exacerbado, sin cambios y mejorado (moderadamente mejorado si se resuelve <50% de la lesión, y mejorado si la resolución es >50%).

Ambas variables no están estandarizadas (tos y cambios radiológicos), lo que implica variabilidad en la medición, y esto adquiere mayor importancia en este estudio porque no es ciego. Además no dicen que haya reuniones previas de los investigadores para disminuir esa variabilidad. Este posible sesgo de clasificación bien podría ir a favor (no intencionado) de encontrar beneficios en el tratamiento

Por otro lado son variables intermedias, menos relevantes que alta hospitalaria, por ejemplo

No existe un cálculo del tamaño muestral. Esto podría no parecer relevante, pero recordemos que es importante ese cálculo, basado en las diferencias de % curación que se esperan encontrar para un tamaño muestral (con una potencia determinada) que permita encontrar diferencias estadísticamente significativas si estas existiesen. Esto influye en el análisis que hacen los autores como luego veremos.

En cuanto a los resultados, si bien no especifican que se trata de un análisis por intención de tratar (ITT) como corresponde a este tipo de estudios, parece que no hay pérdidas en ninguno de los dos brazos de estudio.

En cuanto a las características basales quedan detalladas en la siguiente tabla

Como se puede observar no hubo diferencias significativas en la distribución de edad y sexo entre los dos grupos de pacientes, aunque sí en el TTCR (ver leyenda tabla), estando más sintómaticos los pacientes del grupo intervención. Esto podría parecer ir en contra de la hipótesis de la efectividad del tratamiento, pero también, por un efecto de regresión a la media, podría favorecer la hipótesis del beneficio farmacológico. En cualquier caso, los autores podrían haber ajustado en un modelo multivariante por esa variable, análisis que no realizan y que dejan con la incertidumbre de su efecto.

Variable mejoría radiológica: Pacientes con mejoría en el grupo tratamiento (80,6%, 25 de 31) y en el grupo control (54,8%, 17 de 31). No hacen pruebas de contraste de hipótesis (análisis bruto ni ajustado por las variables no iguales en el basal). Si hacemos un análisis con los datos del estudio el resultado sería 25,8% de pacientes pero con IC 95% (1%-51%) p=0,057, en el límite de significación estadística, pero, lo más importante, con un intervalo de confianza que le quita aplicabilidad clínica al resultado (de un 1% de pacientes a un 51%).  Esto sin ajustar como decíamos por variables diferentes en la basal o por variables que ya sabemos que se relacionan con la evolución del COVID, como son las comorbilidades.

Variable mejoría clínica: tanto la fiebre como la tos mejoran antes (algo más de un día) con el tratamiento, con diferencias estadísticamente significativas (p=0.0008 y 0,0016 respectivamente). No aportan el IC95% (recomendación Consort Punto 17.a ). Si reproducimos su análisis, la diferencia es de 1 día IC 95% (0,5-1,4)

Variable efectos secundarios: 2 pacientes grupo intervención, erupción cutánea y cefalea, sin importancia.  Diferencias no significativas (p=0,47)

Resumen final

Señalar que es un estudio que da información de prácticamente todos los elementos necesarios para poder hacer una lectura crítica adecuada.

Se trata de un ensayo clínico pero tiene la limitación de ser abierto para variables intermedias no estandarizadas, lo que podría favorecer un sesgo de medición a favor de la intervención farmacológica de manera no intencionada por parte de los investigadores. Para la variable mejoría radiológica el resultado no permite una aplicación práctica debido a que es un intervalo de confianza muy amplio. Para la variable mejoría clínica la diferencia va desde 0,5 días a 1,4 para tos y fiebre, a valorar su importancia clínica. Eso sí, los efectos secundarios son mínimos. Otro problema es que no ajustan por variables diferentes en la basal ni comorbilidades, es un análisis “bruto”.  Creo que seguimos con la duda……

Finalmente recojo lo que señala la Cochrane en su página Web (visitada 3/04/2020)

¿Cuál es la eficacia de la hidroxicloroquina en el tratamiento de la COVID-19?

• Los resultados de los ensayos clínicos que han evaluado la eficacia de la hidroxicloroquina en el tratamiento de la COVID-19 han mostrado resultados poco concluyentes, que hay que interpretar con cautela por las limitaciones en su diseño.
• De acuerdo con los resultados de un ensayo clínico abierto no aleatorizado, la hidroxicloroquina (en dosis de 600 mg al día) reduce la carga viral del coronavirus SARS-CoV-2 a la nasofaringe en pacientes con la COVID-19 a partir del tercer día de tratamiento, con un efecto más evidente en los pacientes que recibían el tratamiento en combinación con azitromicina (500 mg en el primer día y 250 mg en los cuatro días siguientes). Este estudio, sin embargo, tiene una muestra muy pequeña, y no ha descrito, de momento, la evolución clínica de los pacientes, ni los efectos adversos del tratamiento.
• Un ensayo clínico aleatorizado con una muestra pequeña mostró una proporción similar de negativización en los pacientes tratados con hidroxicloroquina (400 mg diarios durante cinco días) o los que recibieron la atención habitual.

Esta revisión podéis descargarla en formato .pdf  en el siguiente link

 

 

Hidroxicloroquina y Azitromicina en la infección por COVID-19: comentarios al trabajo de Gautret el al.

La asociación de hidroxicloroquina y azitromicina se ha convertido en una de las controversias más comentadas en distintos foros (aquí o aquí) en relación con el manejo de la infección por COVID-19, sobre todo tras la publicación y difusión de los resultados del trabajo Clinical and microbiological effect of a combination of hydroxychloroquine and azithromycin in 80 COVID-19 patients with at least a six-day follow up: an observational study Philippe Gautret, Jean-Christophe Lagier, Philippe Parola, Van Thuan Hoang,  Line Meddeb, Jacques Sevestre , Morgane Mailhe, Barbara Doudier , Camille Aubry, Sophie Amrane, Piseth Seng, Marie Hocquart, Julie Finance, Vera Esteves Vieira, Hervé Tissot Dupont, Stéphane Honoré, Andreas Stein, Matthieu Million, Philippe Colson, Bernard La Scola, Véronique Veit, Alexis Jacquier, Jean-Claude Deharo, Michel Drancourt, Pierre Edouard Fournier, Jean-Marc Rolain, Philippe Brouqui, Didier Raoul

El artículo puede descargarse en pdf si prefieren en el siguiente link

Comentarios al artículo:

 Nos parece que este trabajo presenta algunos elementos que hacen que sus conclusiones sean difícilmente asumibles.

Se trata de un artículo de investigación en el que los propios autores no definen el tipo de diseño metodológico, en el título hablan de “observacional” pero no detallan nada más sobre esta definición en el cuerpo del artículo. Por otro lado el hecho de dar un fármaco cuya indicación no está establecida para esta enfermedad, a dosis no habituales y que se utiliza sin apoyarse ni en la evidencia ni en la experiencia, hace dudar de que no se trate de un estudio experimental sin grupo control, lo que hubiese obligado a los autores a cumplir con mayores exigencias legales. Es cierto que tiene la autorización del comité de ética de su hospital para realizar el estudio.

Es muy importante describir los pacientes incluidos en este estudio para poder pensar en posibles causas de los resultados que aparecen:

• Son pacientes “jóvenes” (52 años. RIC 42-62)
• Relativamente sanos (comorbilidades en 57,5%)
• 42,1% de los pacientes solo tienen síntomas catarrales y solo el 15% de los pacientes tenían fiebre (media de 38,6º)
• Solo 15% necesitaron oxigeno
• El 92% tienen una puntación menor de 4 puntos en el test News, muy baja, lo que refleja que eran pacientes con bastante buen estado clínico.
• Solo la mitad tenían neumonía según el CT (53,8%) y en un 20% no se realiza prueba de imagen . Es decir, al menos la mitad podrían no ingresarse.

Este tipo de pacientes, en un alto porcentaje, no se están ingresando en Madrid, se les hace seguimiento telefónico desde los centros de salud dada la buena evolución esperable (85% aproximadamente) sólo con tratamiento sintomático.

 

Algunos aspectos metodológicos nos han llamado la atención:

1. La gran limitación que supone no ser un ensayo clínico aleatorizado para concluir efectividad. Pero es que incluso siendo un estudio observacional analítico la falta de un grupo control: es la principal limitación de este estudio. Por lo tanto aunque fuese válido (no tuviese sesgos) el nivel de evidencia que podría facilitar es bajo, ya que casi parece una “serie de casos”.
2. Si bien se detalla el ámbito de estudio (Hospital y en concreto la Unidad de enfermedades infecciosas) y su período de reclutamiento (de 3-21 días) no se detallan los criterios de selección
3. Los criterios de selección no están detallados, sólo indican que se ingresan a los pacientes con una PCR+ documentada (además señalan que 6 pacientes del primer estudio se incluyen también en este trabajo, algo que no se entiende bien)
4. Sí se detallan las dosis recibidas y la duración, si bien no coinciden con las recomendadas por el Ministerio:
   • Dosis estudio (durante 10 días): una combinación de 200 mg de sulfato de hidroxicloroquina oral, tres veces al día durante diez días combinados con azitromicina (500 mg en D1 seguido de 250 mg por día durante los siguientes cuatro días).
   • Dosis Ministerio (duración 5 días): Día 1: Hidroxicloroquina sulfato 400 mg (dos comprimidos) cada 12h; Días 2º-5º: Hidroxicloroquina sulfato 200 mg (un comprimido) cada 12h desde el 2º al 5ºdía
5. Hacen seguimiento electrocardiográfico al inicio y cada dos días. No dicen que haya (ni que no) alteraciones en ningún paciente ni al inicio ni en el seguimiento. En definitiva, ellos si monitorizan mediante ECG los posibles efectos secundarios cardíacos de la medicación en un estudio observacional.
6. Mide tres variables resultado (y recoge las variables confusoras relacionadas con la evolución de la enfermedad, explica cómo se realiza el diagnóstico de neumonía mediante CT y evaluación de radiólogos):
   • Curso clínico medido con test NEWS: no dicen si está validado
   • Capacidad de contagio según lo evaluado por PCR y cultivo: se detalla adecuadamente. Se trata de una variable intermedia, no hay que olvidarlo.
   • Larga estancia en unidad de enfermedades infecciosas (ID).
7. Otros tratamientos administrados:
   • Para pacientes con neumonía y puntuación NEWS ≥ 5, se añadió un antibiótico de amplio espectro (ceftriaxona) a hidroxicloroquina y azitromicina. Conseguir 5 puntos en ese test en este tipo de pacientes es fácil.
8. El análisis estádístico descrito es mínimo, como luego se ve en los resultados. No plantean contraste de hipótesis en el análisis, ni tan siquiera como un antes-después. Esto es muy relevante en el paradigma científico en el que estamos, dónde trabajamos con dos hipótesis. Comprobar una hipótesis sola, “mi intervención va a ir bien” y utilizar para ello el % de pacientes que mejora es muy poco prudente, olvidando el método científico y el sentido común, a nuestro modo de ver.
9. Cumple los aspectos éticos: tiene informe favorable del comité de ética de su hospital
10. Para los resultados se incluyen a todos los pacientes que recibieron tratamiento con hidroxicloroquina y azitromicina durante al menos tres días y quienes fueron seguidos durante al menos seis días, pero no se señala cuantos pacientes que cumplían los criterios de inclusión no se incluyeron en el análisis (para descartar sesgo de selección). Los autores señalan que:
    • *Para la variable principal mejoría clínica (NEWS)
      • Señalan que 61/65=93,8% mejoran la puntuación NEWS, cuando en realidad el denominador no son los pacientes dados de alta, si no los incluidos en el estudio 61/80=76,25%. El siguiente dato, paciente dados de alta, sí lo dan con el denominador adecuado: 65/80=81% (Ellos señalan la necesidad de camas como motivo de dar de alta, entendemos que a pacientes que habían mejorado, si bien no bajan en la puntuación NEWS -variable del estudio-). No hay análisis estadístico de ningún tipo para realizar un contraste de hipótesis sobre la efectividad del tratamiento.
      • No nos dan los resultados estratificados por edad: hubiese sido una información interesante ver qué edad tenían los pacientes que evolucionan bien.
      • Al finalizar el estudio:
        • Un paciente de 74 años estaba en UCI 1/80=1,25%
        • Uno de 86 años había muerto 1/80=1,25%.
        • Y en la unidad de infecciosas, ingresados 13/80=16,25%
    • *Para la variable principal PCR>35
      • El número de pacientes presumiblemente contagiosos (PCR<34) llegó a 0 el día 12. Un muy buen resultado, aunque se trata de una variable intermedia, como ya comentamos.

        

        SARS-CoV-2 PCR from nasopharyngeal samples overtime

    • *Para la variable principal Ingreso Unidad infecciosas
      • 65/80=81% fueron dados de alta de la unidad. No hay más análisis.
11. En cuanto a los efectos secundarios describen que aparecen síntomas digestivos  en 6 casos, y en uno alteración de la visión (total 7/80=8,75%). Los autores no dicen nada de los resultados de los ECG hay que entender que todos estaban bien.

 

Conclusiones finales

Estudio observacional sin grupo control (bajo nivel de evidencia). Con limitaciones metodológicas que afectan a la validez interna.

Los pacientes incluidos presentaban cuadros leves, eran jóvenes, y solo la mitad tenían datos de neumonía. Es muy importante destacar que solo un 15% necesitaron oxigeno por lo que la indicación de la prueba de imagen es ya de por si cuestionable. Estos pacientes, en esos momentos, podrían ser seguidos telefónicamente en Madrid, sin necesidad de ingreso.

El 100% de los pacientes tienen una PCR>35 a los 10 días, buen resultado para esta variable, pero es un resultado intermedio.

Asumir que la buena evolución clínica (Escala NEWS) de 61/80=76,25% pacientes del estudio es debida exclusivamente a los fármacos, es una conclusión que no se puede deducir de un estudio con esta metodología, porque no se ajusta a las exigencias del paradigma científico actual y porque es una conclusión muy poco prudente.

Han elaborado este comentario Ricardo Rodríguez Barrientos, Amaya Azcoaga y Jesús Redondo, miembros del grupo de infecciosas de SoMaMFYC

Esta revisión podéis descargarla en formato .pdf  en el siguiente link

 

¿QUÉ HACEMOS CON LA TOS ASOCIADA AL CATARRO?

El catarro o resfriado  es una infección respiratoria de vías altas muy frecuente en esta época del año  y su causa son los virus.

Los síntomas más frecuentes,  como todos sabemos,   son congestión nasal, estornudos, odinofagia, malestar general  y se puede acompañar de febrícula .Otro  síntoma  es la tos que puede aparecer desde el inicio e ir aumentando de intensidad durante varios días hasta desaparecer (normalmente a la semana, a veces más ) , puede interferir con el sueño y es causa muy frecuente de consulta  porque junto con el cuadro catarral  afecta a la vida diaria de las personas.

 

¿Y que solemos hacer con la tos ?  Aparte de descartar otras causas que la provoquen , recomendamos al paciente un antitusígeno, un mucolítico  o medidas básicas naturales  con la esperanza que se mejore pronto y no tenga que volver a consultar.

A propósito de la tos , se ha publicado recientemente un artículo en la revista Chest  que habla del tratamiento farmacológico y no farmacológico de la tos aguda asociada al catarro común. Se realiza una revisión sistemática para buscar evidencia en  el tratamiento de la tos. Se subdivide en  6 preguntas , una por categoría terapéutica . Estas son las respuestas:

1. A la pregunta si hay evidencia de relevancia sobre el efecto de la acetilcisteina o carbocisteina para reducir la duración de la tos , con los estudios disponibles no se puede demostrar
2. A la pregunta si hay evidencia con descongestivos o antihistamínicos ,los resultados son inconsistentes
3. A la pregunta si hay evidencia con antiinflamatorios , la respuesta es que no se encontró evidencia clara
4. A la pregunta si hay evidencia que la miel reduce la duración de la tos en pacientes pediátricos , parece que en comparación a no tratar , difenhidramina o placebo producía mas alivio pero no era mejor que el dextrometorfano ( comentario : no se debe administrar miel a niños menores de 1 año ni dextrometorfano en niños menores de 2 años )
5. A la pregunta si el zinc puede aliviar la tos , estudios en adultos observaban una disminución de la duración si se iniciaba en las 24 horas, dudas como tratamiento profiláctico en niños . Los efectos secundarios como mal sabor de boca puede afectar al cumplimiento
6. A la pregunta si OTC (medicamentos de venta libre ) pueden reducir la duración de la tos , antitusígenos como codeína y dextrometorfan, guafinesina, bromhexina y otros no se demostró evidencia (comentario: en pacientes < 18 años no se deben dar derivados de la codeína , vigilar interacciones con benzodiacepinas y otros depresores del SNC , el dextrometorfano a altas dosis también puede producir euforia y alteraciones mentales)

 

En general , refiere el estudio que aunque las revisiones sistemáticas analizadas eran de buena calidad, los estudios identificados en las revisiones eran de baja calidad , pequeños y con limitaciones

Queda por realizar estudios validados que puedan demostrar eficacia de mucoliticos, uso de varias combinaciones de fármacos para la tos o antitusígenos

Entonces, ¿qué le decimos a nuestros pacientes?  Evidencia poca, ¿miel? , y si prueban con jarabes y mucolíticos pues que haya suerte ya que no hay evidencia y con el tiempo (importante informar y explicar)  se les irá la tos .

 

 

¿Están indicados los Corticoides en el Tratamiento de las Faringitis Agudas?

Comentamos hoy varias lecturas que abordan el uso de corticoides en pacientes con dolor de garganta.

En primer lugar quizás nos hayamos preguntado alguna vez si el uso de corticoides en el tratamiento de las faringitis agudas aportan algún beneficio. Veamos:

El primer artículo es una revisión Cochrane de 2012 que incluye 8 ensayos clínicos en pacientes mayores de 3 años con dolor de garganta. Todos los pacientes recibieron antibiótico y fueron aleatorizados a recibir además placebo o corticoide (oral o intramuscular). El grupo de pacientes que recibió corticoides tuvo una probabilidad de recuperación mayor a las 24 horas (RR: 3.2, Intervalo de confianza 95% 2.0 to 5.1, P < 0.001) y a las 48 horas (RR: 1,7) con una aparición más precoz de la mejoría y sin diferencias en recaídas o efectos secundarios. Los autores señalan como limitaciones que sólo dos estudios incluían niños y que ningún estudio se había llevado a cabo en Europa.

El segundo artículo es un ensayo clínico publicado en JAMA en abril 2017 y evalúa el efecto de una sola dosis de 10 mg dexametasona oral sin antibiótico (versus placebo) en 565 adultos que acudían en Inglaterra a su Médico de Familia con dolor de garganta. A las 24 horas no había diferencias en la resolución de síntomas entre ambos grupos. Pero a las 48 horas, en el grupo que había recibido dexametasona había un mayor porcentaje de pacientes con resolución de síntomas (35.4%) respecto al grupo placebo (27.1%)  [Diferencia de riesgos 8,7 % (95% CI, 1.2-16.2%) y RR 1.31 (95% CI, 1.02 -1.68; P=0.03)]

Y finalmente un metaanálisis publicado en BMJ en agosto 2017, que incluye los datos de los ensayos clínicos publicados en los meses previos. Analiza la información de 10 ensayos clínicos con 1426 pacientes adultos y niños mayores de 5 años. En el grupo intervención se administra una única dosis baja de corticoides adicional al tratamiento estándar (la intervención más común fue dexametasona oral con una dosis de hasta 10 mg). El dolor desapareció una media de 11,1 horas antes en el grupo intervención (IC 95% −0,4 a −21,8; baja calidad) y en un 18,3% más de pacientes  había desaparecido completamente el dolor a las 48 horas (diferencia de riesgos; alta calidad). No hubo diferencias entre pacientes atendidos en Servicios de Urgencias o Atención Primaria. Tampoco hubo aumento en la aparición de efectos secundarios. No se ha evaluado el efecto de dosis acumuladas de corticoides orales en pacientes con episodios de dolor de garganta de repetición.  Los autores concluyen que hay pruebas (evidence) de calidad moderada-alta que sugieren que el uso de una dosis de corticoides orales reduce la intensidad y duración del dolor.

Parece por lo tanto que quizá cada vez hay más datos a favor de que los corticoides podrían tener cierta eficacia en una resolución más rápida del dolor de garganta. Una dosis de 10 mg de dexametasona (que puede ser dificil de conseguir en España) es equivalente a 62,5 mg de prednisona. Como siempre sería deseable más estudios que ayuden a confirmar estos resultados, especialmente en población pediátrica.

Por otra parte, ¿conocéis algún proceso faríngeo agudo en que la respuesta a corticoides orales pueda considerarse un criterio diagnóstico?:

Se trata efectivamente del síndrome PFAPA (Periodic Fever, Adenopathy, Pharingitis and Afthae). Es una enfermedad autoinflamatoria (se consideran un tipo de inmunodeficiencias primarias) que cursa con inflamación aguda sin datos de etiología infecciosa o autoanticuerpos. Aparece en torno a los 2-5 años y, como su acrónimo apunta, cursa con fiebre periódica cada 4-8 semanas, adenopatías, faringitis (incluso con exudado pultáceo) y aftas orales. Es muy característica la fiebre recurrente, sin predominio estacional y duración autolimitada de 3-6 días.

Los estudios de laboratorio muestran leucocitosis moderada y elevación de reactantes durante el episodio que se normalizan posteriormente. En general la procalcitonina no presenta alteraciones relevantes. El frotis faríngeo es negativo. No se afecta la curva pondero-estatural.

Los antitérmicos, AINEs y antibióticos resultan ineficaces. La respuesta a una dosis de corticoide se utiliza como criterio diagnóstico. Una dosis única de prednisona o prednisolona 1 mg/ kg induce la resolución de la fiebre en 2-4 horas. Se ha descrito que el uso de corticoides puede acortar el intervalo entre episodios de forma transitoria.

Por tanto puede considerarse un posible diagnóstico diferencial en Atención Primaria en episodios de faringoamigdalitis agudas de repetición con cultivos persistentemente negativos. Las aftas orales son un síntoma predominante en PFAPA pero no patognomónico: según algunas series aparecen hasta en el 70% de los pacientes. Las infecciones respiratorias en niños escolares suelen respetar vacaciones escolares y los periodos entre episodios son de duración variable. En la neutropenia cíclica, la fiebre no cede con corticoides.

Tratamiento Antibiótico Empírico de las principales Infecciones Comunitarias atendidas por el Médico de Familia

En el último número de la revista AMF (Actualización en Medicina de Familia) acabamos de publicar un artículo revisando las indicaciones para el tratamiento empíricos de los procesos infecciosos que con más frecuencia atendemos en nuestras consultas. El artículo es de acceso libre para los socios de SemFYC, con sencillas tablas resumen por cada patología que facilitan su consulta.

Resumimos los puntos clave más destacados:

Puntos clave

• El diagnóstico clínico de sospecha de faringoamigdalitis aguda (FAA) por el estreptococo beta-hemolítico del grup A (EBHGA) obtenido por criterios clínicos debe confirmarse siempre que sea posible mediante una prueba diagnóstica rápida o cultivo.

• El tratamiento antibiótico de elección de la FAA por EBHGA es la penicilina.

• La sinusitis bacteriana no grave no se beneficia de un tratamiento con antibióticos (ATB).

• La otitis media aguda (OMA) tiene una elevada tasa de resolución espontánea y el beneficio del tratamiento ATB es pequeño.

• En mayores de 2 años y adultos con OMA no grave, sin otorrea ni afectación bilateral, se aconseja una actitud expectante sin prescripción de ATB o realizar una prescripción diferida.

• No se recomienda prescribir ATB en los casos de bronquitis aguda (BA), salvo infecciones graves o situaciones con riesgo de neumonía (pacientes de edad avanzada o con comorbilidad crónica importante) o sospecha de B. pertussis.

• Los antibióticos no están indicados para el tratamiento de la colonización de las vías aéreas en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) estable. La reagudización infecciosa de la EPOC se sospecha ante un aumento de la purulencia del esputo y es muy probable si además existe un incremento de disnea y de producción de esputo.

• En todos los casos de neumonía, el tratamiento empírico debe dirigirse a cubrir adecuadamente el neumococo resistente a penicilinas. Solo en casos graves deben cubrirse bacilos entéricos gramnegativos o Legionella spp.

• La pauta corta de antibióticos es el tratamiento de elección en las infecciones del tracto urinario (ITU) no complicadas del tracto urinario inferior en mujeres.

• La única indicación de tratamiento claramente establecida de la bacteriuria asintomática es en la mujer embarazada.

• Solo deben tratarse con ATB las infecciones sintomáticas en pacientes sondados, sin usarse profilaxis tras el cambio de sonda, en ausencia de síntomas de infección urinaria.

• No se recomienda el uso de quinolonas por el elevado nivel de resistencias del gonococo en el tratamiento de uretritis/cervicitis

Esperamos que os resulte útil.

El Tratamiento de la Bacteriuria Asintomática en Mujeres con ITU se asocia a Mayor Prevalencia de Resistencias

El tratamiento de las infecciones del tacto urinario (ITU) constituye parte importante del manejo de los procesos infecciosos en nuestras consultas, causa de numerosas prescripciones de antibióticos y, en determinadas situaciones, origen de problemas clínicos y terapéuticos de difícil manejo.

Precisamente se acaba de publicar un artículo en Clin Infect Dis centrado en el abordaje de las ITU recurrentes, una de esas situaciones clínicas complejas, y en su relación con la selección de cepas de microorganismos resistentes. Aunque sólo tenemos acceso al abstract, el objetivo del estudio es evaluar el impacto del tratamiento antibiótico en la aparición de resistencias antimicrobianas en mujeres con ITU recurrente. Tommaso Cai, del departamento de Urología del Hospital de Santa Clara, en Trento (Italia) y sus colegas siguieron a un grupo de 673 mujeres (123 no finalizaron el período de seguimiento) que previamente habían participado en un ensayo clínico sobre el uso de antibióticos en bacteriuria asintomática de pacientes con ITU recurrente. Las participantes (mujeres sexualmente activas entre 18 y 40 años, no gestantes, sin patología urológica de base y sin evidencias microbiológicas de infección de transmisión sexual) se dividieron en 2 grupos: el grupo A (n = 257) no fue tratado previamente, y el grupo B (n = 293) recibió tratamiento antibiótico, y fueron monitorizadas con controles clínicos periódicos durante una media de 38,8 meses. Durante ese periodo, toda paciente con clínica de ITU fue tratada de acuerdo con las guías de la Asociación Europea de Urología. Al final del período de seguimiento, el grupo B presentó una tasa mayor de recurrencias ( 97 (37.7%) en el grupo A vs 204 (69.6%)en el grupo B, p <0.001), y los aislamientos de Escherichia coli del grupo B presentaron mayor resistencia a amoxicilina-clavulánico (P = .03), trimetoprim-sulfametoxazol (P = .01), y ciprofloxacino (P = .03) que los del grupo A. Es decir, las mujeres previamente tratadas con antibiótico para prevenir la ITU recurrentes experimentaron una mayor tasa de recurrencias durante el seguimiento tras el ensayo, y el perfil de resistencias de E.coli se correlacionaba con los antibióticos empleados. Los autores concluyen que el tratamiento antibiótico en mujeres con ITU recurrente puede ser potencialmente peligroso.

Aunque no hemos dispuesto de acceso al texto completo del estudio para poder evaluar el diseño del mismo, y sus resultados no serían directamente extrapolables a la población general, nos alerta sobre una cuestión que todos los que manejamos problemas de este tipo ya intuíamos: el tratamiento profiláctico de las ITU recurrentes no resuelve la dolencia a la paciente y, además, selecciona gérmenes resistentes. Son precisos estudios diseñados específicamente para responder a esta cuestión clínica, y valorar adecuadamente alternativas que no incluyan antibióticos para la profilaxis de las ITU recurrente, tal y como señalan Florian Wagenlehner y Kurt Naber en un editorial del mismo número del Clin Infect Dis.

 

¿Mejora el pronóstico de las neumonias, incluir un tratmiento específico con antibioterapia frente atípicos?

Existe controversia sobre la necesidad de realizar una cobertura específica de patógenos atípicos en el tratamiento de la neumonía adquirida a la comunidad (NAC). Diferentes publicaciones no han encontrado un beneficio añadido en cuanto al pronóstico clínico,  en los pacientes con NAC a los que se les amplia la cobertura antibiótica frente a patógenos atípicos, además de tratar el neumococo. Quizás exista  un beneficio moderado si el patógeno atípico implicado es Legionella pneumophilae. Esta ausencia de benéfico se ha comprobado tanto en NAC graves que requieren hospitalización como en neumonía no graves tratadas en el medio extrahospitalario.

La controversia continúa a nivel hospitalario:

• En 2014 se publicó un estudio se demostró la no inferioridad de la monoterapia con betalactámicos en pacientes hospitalizados por NAC moderadamente grave
• En 2015 otro estudio demostró un beneficio clínico y económico con la cobertura de patógenos atípicos en NAC graves.
• Se acaba de publicar otro estudio en el que se demuestra que una estrategia de tratamiento empírico de monoterapia con betalactámicos no fue inferior a las estrategias con una combinación de betalactámico + macrólido o monoterapia fluoroquinolona en relación a la mortalidad a los 90 días en NAC hospitalizadas (no UCI) (CAP-START).

Las recomendaciones científicas siguen apoyando e tratamiento combinado con antibióticos frente a neumococo y otro frente atípicos (generalmente macrólidos) en NAC graves y no graves. Aunque puede existir ciertas controversias en NAC graves que podrían ser solventadas con la determinación de pruebas rápidas (antigenuria) de neumococo y /o Legionella, no se justifica en NAC no graves (70-80% de los caso) que son hospitalizadas, el tratamiento específico frente a atípicos.

Tratamiento de la Infección Latente Tuberculosa

En el mes de septiembre se publicó en la revista “Annals of Internal Medicine” un meta-análisis cuyo objetivo principal era determinar qué pauta de tratamiento frente a la infección latente tuberculosa (ILTB) era la más eficaz y con menores eventos adversos para evitar el desarrollo de la enfermedad tuberculosa.  El tratamiento de la infección tuberculosa latente es un elemento clave de los programas de eliminación de la tuberculosis.

 

Los autores realizaron su búsqueda en PubMed, EMBASE y Web of Science; también en los registros de ensayos clínicos y resúmenes de congresos. Y la realizaron hasta 29 de enero de 2014.

Los criterios de inclusión para seleccionar los estudios fueron, que se tratase de ensayos clínicos controlados aleatorizados, que evaluasen el tratamiento ILTB y que tuviesen registrada al menos una de las dos variables finales: prevención de la enfermedad tuberculosa o hepatotoxicidad. Sin restricciones de idioma o fecha.

La extracción de datos de los estudios elegibles se realizó de manera independiente por 2 investigadores según un protocolo estándar.

En cuanto a los resultados del estudio, de los 1516 artículos identificados, 53 estudios cumplieron con los criterios de inclusión con un total de 133 992 participantes. Se disponía de datos sobre 15 pautas de 105 posibles comparaciones y de ellas 42 (40%) se compararon directamente. En comparación con placebo, la isoniazida (INH) durante 6 meses OR 0,64 IC95% (0,48-0,83)  o  durante  12  o más meses OR 0,52 IC95% (0,41-0,66), la rifampicina (RMP) durante 3 a 4 meses (OR 0,41 IC95% (0.18-0,86) y los regímenes de rifampicina junto a isoniazida durante 3 a 4 meses OR 0,52 IC95% (0,34- 0,79) fueron eficaces.

Las principales limitaciones de este trabajo fueron que en algunos casos no se pudo evaluar claramente los riesgos en algunos tipos de sesgos y que los datos disponibles para algunas variables resultado, en especial hepatotoxicidad, fueron escasos.

Lo más relevante en las conclusiones de este trabajo, y que los propios autores destacan, es haber demostrado que las terapias con rifamicinas son al menos tan efectivas como los tratamientos con INH sola, con la ventaja de duraciones mucho menores (de 3 a 9 meses menos), con lo que esto puede influir en la mejora de las cifras de adherencia. Los autores concluyen que debe contemplarse el uso de tratamientos con rifamicinas como una alternativa eficaz a las monoterapias con INH.

Tal y como señala el editorial del mismo número en el que se publica el artículo, en estos momentos (y gracias también al meta-análisis comentado) se pueden lanzar dos mensajes:

 

1. Por un lado podemos decir que se ha acumulado una gran cantidad de evidencia en los últimos 2 años a favor de las rifamicinas. Treinta y tres estudios, con 10 300 pacientes, que estudiaron regímenes que contienen rifamicinas (sin pirazinamida [PZA]) y más cortos que las pautas habituales, han demostrado de forma convincente que estos regímenes son al menos tan eficaces y más seguros que 6 ó 9 meses de INH.  Por lo tanto, puede ser el momento de hacer el cambio, de empezar a utilizar las pautas que contienen rifamicinas. Las ventajas parecen considerables para los pacientes que se beneficiarían de una mayor seguridad con al menos una eficacia similar. Además estas pautas más cortas favorecen reducir los costos y las cargas de trabajo, quizá innecesarias, del personal sanitario.

 

2. Y el segundo mensaje es menos claro, ¿Qué pauta que incluya rifamicina utilizo? En el meta-análisis nos señalan que son varias las pautas que podríamos utilizar atendiendo a su eficacia y a suhepatotoxicidad:
   1. Una combinación de INH, RMP, y PZA, pero este régimen ocupa el octavo lugar en la hepatotoxicidad y en gran medida ha sido abandonado después de las altas tasas de hepatotoxicidad comunicados con 2 meses de RMP y PZA.
   2. La rifampicina sola durante 3 o 4 meses tenía el en el meta-análisis la mejor posicionada, ya que era la cuarta mejor pauta para la prevención de la tuberculosis y la de menor toxicidad hepática. Sin embargo, la estimación de la eficacia proviene de un único estudio de 3 meses de RMP. Un ensayo en curso que compara la eficacia y la efectividad de los 4 meses de RMP con 9 meses de INH debe proporcionar evidencia adicional importante.
   3. INH y RMP durante 3 a 4 meses, fue la sexta mejor pauta para la prevención de la tuberculosis y ocupaba el cuarto lugar en hepatotoxicidad, esto es, una hepatotoxicidad similar  a las pautas de INH de 6 ó 9 meses, lo que hace que al menos en este apartado de efectos secundarios no ofrezca beneficios respecto a INH.
   4. INH y RPT (Rifapentina) durante 3 meses (1 dosis por semana=12 dosis) con excelente eficacia y baja toxicidad pero fueron dada en TDO (tratamiento directamente observado) lo que sería poco práctico en la práctica clínica habitual. Existe un estudio en marcha sin TDO, veremos sus resultados, pero puede ser una de las pautas con más futuro.

 

Finalmente, si bien es probable que se necesiten más trabajos que permitan concluir de una manera clara qué pautas cortas son las más eficaces y con menos efectos secundarios, quizá sea el momento de empezar, con las pruebas y datos que disponemos, a informar a los pacientes de las pautas cortas con rifamicinas y, junto a ellos, tomar una decisión sobre qué pauta elegir.

 

Enlaces de interés:

1. Treatment of Latent Tuberculosis Infection: A Network Meta-analysis. Ann Intern Med. 2014;161:419-428

http://annals.org/article.aspx?doi=10.7326/M14-1019&an_fo_ed

1. Treatment of Mycobacterium tuberculosis Infection: Time to Get a Move On? Ann Intern Med. 2014;161(6):419-428

http://annals.org/article.aspx?articleid=1895303

Erradicación Helicobacter pylori (Consenso Maastricht IV / Florencia)

 

Se publicó en Mayo el informe resultante de la Conferencia de Consenso  Maastricht IV / Florencia sobre Infección por Helicobacter pylori donde se sintetiza y evalúa toda la información disponible hasta el momento.

 

Al igual que en consensos anteriores mantiene recomendaciones muy activas a favor de la erradicación de Helicobacter pylori en multitud de situaciones, además de las tradicionalmente establecidas como ulcus péptico o linfoma MALT.

 

El test del aliento y el estudio de antígenos en heces (monoclonal y validado) son métodos no invasivos aceptados. Las serologías Ig G si están validadas también pueden ser utilizadas

 

• DISPEPSIA NO INVESTIGADA (se decide no realizar estudio endoscópico).

 

Una estrategia de “test-and-treat” en pacientes jóvenes y sin signos /síntomas de alarma es PREFERIBLE a prescribir únicamente inhibidores de la bomba de protones  (IBP) para poblaciones como España con una prevalencia >20% de Helicobacter pylori (validado también con cohortes en Atención Primaria).

 

• DISPEPSIA FUNCIONAL (endoscopia realizada pero sin hallazgos)

 

Aunque el beneficio es “menos claro” también recomienda erradicación de Helicobacter pylori (con un NNT 12 comparado con placebo). La erradicación de Hp disminuye un 25% las consultas por dispepsia durante un seguimiento de 2-7 años.

 

• TRATAMIENTO CON ASPIRINA Y AINES

 

En pacientes que ya están tomando estos fármacos no parece haber beneficio. Pero en pacientes que van a iniciar tratamiento se recomienda hacer tratamiento erradicador, incluido para aspirina a dosis bajas. En pacientes con historia de úlcera péptica que van a iniciar tratamiento con AAS, la erradicación de Hp disminuye la incidencia de sangrado incluso sin usar gastroprotección.

 

• TRATAMIENTO CON INHIBIDORES BOMBA PROTONES

 

El tratamiento a largo plazo con IBP provoca gastritis atrófica en pacientes portadores Hp. La erradicación en estos pacientes cura la gastritis y previene la progresión a gastritis atrófica.

 

• ENFERMEDADES EXTRAGÁSTRICAS

 

Hay suficiente evidencia (y por tanto indicación de estudio y erradicación) sobre la relación entre Helicobacter y la anemia ferropénica, la deficiencia de B12 y la púrpura trombocitopénica idiopática (PTI)