¿Hidroxicloroquina para disminuir el riesgo de contagio por SARS-CoV-2?

Fármacos en el kilómetro 0

NEJM 2020; DOI: 10.1056/NEJMoa2016638

En estos tiempos de pandemia nos hemos volcado en intentar conseguir que la COVID-19 sea como otras enfermedades virales que podamos tratar o protegernos frente a ella. Esta emergencia ha hecho que tengamos la lógica necesidad de disponer de resultados lo ante posible para poder ayudar a los pacientes y en poco más de tres meses hemos asistido a un bombardeo de publicaciones como nunca antes había ocurrido. Pero el conocimiento no se puede construir tan rápido, estamos en una vorágine en la que no parece que haya tiempo para construir una evidencia medianamente rigurosa, lo que dificulta mucho la toma de decisiones. Vemos estudios a los que en otras circunstancias no les daríamos apenas importancia por los serios problemas metodológicos que tienen y que de poco sirven para disminuir el grado de incertidumbre en la que se están basando las decisiones. Tampoco ayuda la aparente…

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Nuevo Webinar semFYC COVID-19: Hacia un nuevo escenario. Detección y manejo de casos

Jueves, 28 de mayo, 20:00h

Dr. Javier Arranz,

Grupo de Trabajo-semFYC en Enfermedades Infecciosas

Dr.  J. M.ª Molero,

Grupo de Trabajo-semFYC en Enfermedades Infecciosas

Dr. Jesús Redondo,

Grupo de Trabajo en Enfermedades Infecciosas de SoMaMFyC

José María MoleroJavier Arranz y Jesús Redondo fueron los protagonistas de esta nueva webinar puesta en marcha por la semFYC celebrada el 28 de mayo de 2020.

En la presentación, ahora disponible en PDF para todos vosotros, @jmolerog, trató sobre las diferencias entre los distintos test:

  • Pruebas de detección del SARS-CoV-2 mediante amplificación de ácido nucleico por reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real: RT-PCR.
  • Test antigénicos rápidos.
  • Cuándo se empiezan a producir IgA, IgM,  IgG
  • Test serológicos rápidos

Por su parte, @JesusmRedondo aclaró algunas dudas sobre:

  • Vacunas registradas por la OMS actualmente en investigación
  • Tratamientos: la hidroxicloroquina.

Si te lo perdiste,PUEDES VERLO AQUÍ

 

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Nuevo Webinar semFYC COVID-19: dudas razonables y certezas

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Martes, 14 de abril, 20:00h

Dr. Javier Arranz,

Grupo de Trabajo-semFYC en Enfermedades Infecciosas

Dr.  J. M.ª Molero,

Grupo de Trabajo-semFYC en Enfermedades Infecciosas

Dr. Jesús Redondo,

Grupo de Trabajo en Enfermedades Infecciosas de SoMaMFyC

Ante la situación epidemiológica generada por el nuevo coronavirus SARS-CoV2, causante de la enfermedad COVID-19, la semFYC apoya a los médicos y médicas de familia en su ejercicio profesional con la convocatoria de este sengudo webinar.

El objetivo de la misma es aportar evidencias frente a controversias que han visto la luz en las últimas semanas sobre:

  • La clínica del virus
  • La situación epidemiología
  • Cuestiones de interés clínicos sobre presintomáticos y sintomáticos
  • La realización de los tests
  • El SARS-COV2 y enfermos con comorbilidades
  • El uso de mascarillas
  • Cuestiones sobre tratamientos farmacológicos con HC, antivirales, AINEs, corticoides….
Puedes hacernos llegar tus dudas a preguntas@semfyc.es 

Si te lo perdiste,PUEDES VERLO AQUÍ

 

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Eficacia de la hidroxicloroquina en pacientes con COVID-19: resultados de un ensayo clínico aleatorizado. Comentarios críticos

 

Revisión con comentarios del artículo “Eficacia de la hidroxicloroquina en pacientes con COVID-19: resultados de un ensayo clínico aleatorizado” Zhaowei Chen, Jijia Hu, Zongwei Zhang, Shan Jiang, Shoumeng Han, Dandan Yan, Ruhong Zhuang, Ben Hu,  Zhan Zhang. doi: https://doi.org/10.1101/2020.03.22.20040758

El artículo puede descargarse en el siguiente link

  1. Resumen del Artículo

 Objetivos: Evaluar la eficacia de la hidroxicloroquina (HCQ) en el tratamiento de pacientes con COVID-19.

Metodología: Del 4 al 28 de febrero de 2020, 62 pacientes que padecían COVID-19 fueron diagnosticados e ingresados ​​en el Hospital Renmin de la Universidad de Wuhan. 31 pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir un tratamiento adicional de 5 días de HCQ (400 mg / d). Las variables resultado eran: tiempo hasta la recuperación clínica (TTCR) y resultados radiológicos. Ambas se evaluaron al inicio y 5 días después del tratamiento para evaluar el efecto de HCQ.

Resultados: Para los 62 pacientes con COVID-19, el 46.8% (29 de 62) eran hombres y el 53.2% (33 de 62) eran mujeres, la edad media fue de 44.7 (15.3) años. No hay diferencia en la distribución de edad y sexo entre el grupo control y el grupo HCQ.

Para la recuperación clínica ((TTCR), el tiempo de recuperación de la temperatura corporal y el tiempo de remisión de la tos se redujeron significativamente en el grupo de tratamiento con HCQ. Para la recuperación radiológica una mayor proporción de pacientes mejoró en el grupo de tratamiento de HCQ (80,6%, 25 de 32) en comparación con el grupo control (54,8%, 17 de 32). Hubo 2 pacientes con reacciones adversas leves en el grupo de tratamiento con HCQ.

Conclusión: Entre los pacientes con COVID-19, el uso de HCQ podría acortar significativamente el TTCR y facilitar la resolución de la neumonía.

 

  1. Comentarios al Artículo 

Se trata de un ensayo clínico aleatorizado no ciego con ocultamiento de la secuencia de aleatorización realizado en el periodo desde el 4 de febrero de 2020 hasta el 28 de febrero de 2020. Registrado y aprobado por un comité de ética.

No se informa de la realización de cambios en el protocolo relevantes.

La población incluida en el estudio queda especificada adecuadamente. Son pacientes COVID confirmados (PCR) con diagnóstico radiológico de neumonía sin criterios de insuficiencia respiratoria aguda. Para el diagnóstico Covid se siguieron los criterios de la Comisión Nacional de China. Inicialmente se seleccionaron 142 pacientes de los que finalmente se incluyeron en el estudio 62 pacientes, no se explican las razones de la no inclusión (no cumplir lo criterios de selección, rechazo a participar….) lo cual no afecta a la validez interna del estudio (antes de la aleatorización) pero puede que si a su validez externa si hubiese algún motivo o motivos de esa exclusión al no saber si se parecen los incluidos a los excluidos al menos en algunas características (sexo, edad….)

Esto queda reflejado en la siguiente figura Figura 1. Flujograma del estudio.

Figura 1. Flujograma del estudio.

Se especifican adecuadamente las intervenciones:

El grupo intervención recibía los dos tratamientos (estándar y farmacológico), los pacientes en el grupo control, tratamiento estándar.

  • Tratamiento estándar (oxigenoterapia, agentes antivirales, agentes antibacterianos e inmunoglobulina, con o sin corticosteroides),
  • Tratamiento farmacológico: HCQ oral (tabletas de sulfato de hidroxicloroquina, Shanghai Pharma) 400 mg / d (200 mg / bid) entre los días 1 y 5 (Figura 1),

Las dosis no coinciden exactamente con las recogidas en el documento del Ministerio de Sanidad y la Agencia Española del medicamento “Tratamientos disponibles para el manejo de la infección respiratoria por SARS-CoV-2” .

Las dosis recogidas en el documento del ministerio son: (duración 5 días): Día 1: Hidroxicloroquina sulfato 400 mg (dos comprimidos) cada 12h; Días 2º-5º: Hidroxicloroquina sulfato 200 mg (un comprimido) cada 12h desde el 2º al 5ºdía

No hay placebo, lo que hace que el estudio no sea ciego y pueda favorecer sesgos en las mediciones finales.

Las variables resultado están claramente especificadas:

  1. Recuperación clínica (TTCR), se define como el retorno de la temperatura corporal y el alivio de la tos, mantenido por más de 72 h.

Los criterios de recuperación:

  • Temperatura corporal ≤ 36.6 ° C en la superficie, ≤ 37.2 ° C debajo de la axila y la boca o ≤ 37.8 ° C en el recto y la membrana timpánica;
  • Tos de los informes de los pacientes, tos leve o nula estuvo en el rango asintomático. Temperatura corporal, control de la tos tres veces al día para calcular el nivel promedio.
  1. Radiológico: la recuperación pulmonar se define en tres categorías: exacerbado, sin cambios y mejorado (moderadamente mejorado si se resuelve <50% de la lesión, y mejorado si la resolución es >50%).

Ambas variables no están estandarizadas (tos y cambios radiológicos), lo que implica variabilidad en la medición, y esto adquiere mayor importancia en este estudio porque no es ciego. Además no dicen que haya reuniones previas de los investigadores para disminuir esa variabilidad. Este posible sesgo de clasificación bien podría ir a favor (no intencionado) de encontrar beneficios en el tratamiento

Por otro lado son variables intermedias, menos relevantes que alta hospitalaria, por ejemplo

No existe un cálculo del tamaño muestral. Esto podría no parecer relevante, pero recordemos que es importante ese cálculo, basado en las diferencias de % curación que se esperan encontrar para un tamaño muestral (con una potencia determinada) que permita encontrar diferencias estadísticamente significativas si estas existiesen. Esto influye en el análisis que hacen los autores como luego veremos.

En cuanto a los resultados, si bien no especifican que se trata de un análisis por intención de tratar (ITT) como corresponde a este tipo de estudios, parece que no hay pérdidas en ninguno de los dos brazos de estudio.

En cuanto a las características basales quedan detalladas en la siguiente tablaTabla blog

Como se puede observar no hubo diferencias significativas en la distribución de edad y sexo entre los dos grupos de pacientes, aunque sí en el TTCR (ver leyenda tabla), estando más sintómaticos los pacientes del grupo intervención. Esto podría parecer ir en contra de la hipótesis de la efectividad del tratamiento, pero también, por un efecto de regresión a la media, podría favorecer la hipótesis del beneficio farmacológico. En cualquier caso, los autores podrían haber ajustado en un modelo multivariante por esa variable, análisis que no realizan y que dejan con la incertidumbre de su efecto.

Variable mejoría radiológica: Pacientes con mejoría en el grupo tratamiento (80,6%, 25 de 31) y en el grupo control (54,8%, 17 de 31). No hacen pruebas de contraste de hipótesis (análisis bruto ni ajustado por las variables no iguales en el basal). Si hacemos un análisis con los datos del estudio el resultado sería 25,8% de pacientes pero con IC 95% (1%-51%) p=0,057, en el límite de significación estadística, pero, lo más importante, con un intervalo de confianza que le quita aplicabilidad clínica al resultado (de un 1% de pacientes a un 51%).  Esto sin ajustar como decíamos por variables diferentes en la basal o por variables que ya sabemos que se relacionan con la evolución del COVID, como son las comorbilidades.

Variable mejoría clínica: tanto la fiebre como la tos mejoran antes (algo más de un día) con el tratamiento, con diferencias estadísticamente significativas (p=0.0008 y 0,0016 respectivamente). No aportan el IC95% (recomendación Consort Punto 17.a ). Si reproducimos su análisis, la diferencia es de 1 día IC 95% (0,5-1,4)

Variable efectos secundarios: 2 pacientes grupo intervención, erupción cutánea y cefalea, sin importancia.  Diferencias no significativas (p=0,47)

Resumen final

Señalar que es un estudio que da información de prácticamente todos los elementos necesarios para poder hacer una lectura crítica adecuada.

Se trata de un ensayo clínico pero tiene la limitación de ser abierto para variables intermedias no estandarizadas, lo que podría favorecer un sesgo de medición a favor de la intervención farmacológica de manera no intencionada por parte de los investigadores. Para la variable mejoría radiológica el resultado no permite una aplicación práctica debido a que es un intervalo de confianza muy amplio. Para la variable mejoría clínica la diferencia va desde 0,5 días a 1,4 para tos y fiebre, a valorar su importancia clínica. Eso sí, los efectos secundarios son mínimos. Otro problema es que no ajustan por variables diferentes en la basal ni comorbilidades, es un análisis “bruto”.  Creo que seguimos con la duda……

Finalmente recojo lo que señala la Cochrane en su página Web (visitada 3/04/2020)

¿Cuál es la eficacia de la hidroxicloroquina en el tratamiento de la COVID-19?

  • Los resultados de los ensayos clínicos que han evaluado la eficacia de la hidroxicloroquina en el tratamiento de la COVID-19 han mostrado resultados poco concluyentes, que hay que interpretar con cautela por las limitaciones en su diseño.
  • De acuerdo con los resultados de un ensayo clínico abierto no aleatorizado, la hidroxicloroquina (en dosis de 600 mg al día) reduce la carga viral del coronavirus SARS-CoV-2 a la nasofaringe en pacientes con la COVID-19 a partir del tercer día de tratamiento, con un efecto más evidente en los pacientes que recibían el tratamiento en combinación con azitromicina (500 mg en el primer día y 250 mg en los cuatro días siguientes). Este estudio, sin embargo, tiene una muestra muy pequeña, y no ha descrito, de momento, la evolución clínica de los pacientes, ni los efectos adversos del tratamiento.
  • Un ensayo clínico aleatorizado con una muestra pequeña mostró una proporción similar de negativización en los pacientes tratados con hidroxicloroquina (400 mg diarios durante cinco días) o los que recibieron la atención habitual.

Esta revisión podéis descargarla en formato .pdf  en el siguiente link

 

 

Hidroxicloroquina y Azitromicina en la infección por COVID-19: comentarios al trabajo de Gautret el al.

La asociación de hidroxicloroquina y azitromicina se ha convertido en una de las controversias más comentadas en distintos foros (aquí o aquí) en relación con el manejo de la infección por COVID-19, sobre todo tras la publicación y difusión de los resultados del trabajo Clinical and microbiological effect of a combination of hydroxychloroquine and azithromycin in 80 COVID-19 patients with at least a six-day follow up: an observational study Philippe Gautret, Jean-Christophe Lagier, Philippe Parola, Van Thuan Hoang,  Line Meddeb, Jacques Sevestre , Morgane Mailhe, Barbara Doudier , Camille Aubry, Sophie Amrane, Piseth Seng, Marie Hocquart, Julie Finance, Vera Esteves Vieira, Hervé Tissot Dupont, Stéphane Honoré, Andreas Stein, Matthieu Million, Philippe Colson, Bernard La Scola, Véronique Veit, Alexis Jacquier, Jean-Claude Deharo, Michel Drancourt, Pierre Edouard Fournier, Jean-Marc Rolain, Philippe Brouqui, Didier Raoul

El artículo puede descargarse en pdf si prefieren en el siguiente link

Comentarios al artículo:

 Nos parece que este trabajo presenta algunos elementos que hacen que sus conclusiones sean difícilmente asumibles.

Se trata de un artículo de investigación en el que los propios autores no definen el tipo de diseño metodológico, en el título hablan de “observacional” pero no detallan nada más sobre esta definición en el cuerpo del artículo. Por otro lado el hecho de dar un fármaco cuya indicación no está establecida para esta enfermedad, a dosis no habituales y que se utiliza sin apoyarse ni en la evidencia ni en la experiencia, hace dudar de que no se trate de un estudio experimental sin grupo control, lo que hubiese obligado a los autores a cumplir con mayores exigencias legales. Es cierto que tiene la autorización del comité de ética de su hospital para realizar el estudio.

Es muy importante describir los pacientes incluidos en este estudio para poder pensar en posibles causas de los resultados que aparecen:

  • Son pacientes “jóvenes” (52 años. RIC 42-62)
  • Relativamente sanos (comorbilidades en 57,5%)
  • 42,1% de los pacientes solo tienen síntomas catarrales y solo el 15% de los pacientes tenían fiebre (media de 38,6º)
  • Solo 15% necesitaron oxigeno
  • El 92% tienen una puntación menor de 4 puntos en el test News, muy baja, lo que refleja que eran pacientes con bastante buen estado clínico.
  • Solo la mitad tenían neumonía según el CT (53,8%) y en un 20% no se realiza prueba de imagen . Es decir, al menos la mitad podrían no ingresarse.

Este tipo de pacientes, en un alto porcentaje, no se están ingresando en Madrid, se les hace seguimiento telefónico desde los centros de salud dada la buena evolución esperable (85% aproximadamente) sólo con tratamiento sintomático.

 

Algunos aspectos metodológicos nos han llamado la atención:

  1. La gran limitación que supone no ser un ensayo clínico aleatorizado para concluir efectividad. Pero es que incluso siendo un estudio observacional analítico la falta de un grupo control: es la principal limitación de este estudio. Por lo tanto aunque fuese válido (no tuviese sesgos) el nivel de evidencia que podría facilitar es bajo, ya que casi parece una “serie de casos”.
  2. Si bien se detalla el ámbito de estudio (Hospital y en concreto la Unidad de enfermedades infecciosas) y su período de reclutamiento (de 3-21 días) no se detallan los criterios de selección
  3. Los criterios de selección no están detallados, sólo indican que se ingresan a los pacientes con una PCR+ documentada (además señalan que 6 pacientes del primer estudio se incluyen también en este trabajo, algo que no se entiende bien)
  4. Sí se detallan las dosis recibidas y la duración, si bien no coinciden con las recomendadas por el Ministerio:
    • Dosis estudio (durante 10 días): una combinación de 200 mg de sulfato de hidroxicloroquina oral, tres veces al día durante diez días combinados con azitromicina (500 mg en D1 seguido de 250 mg por día durante los siguientes cuatro días).
    • Dosis Ministerio (duración 5 días): Día 1: Hidroxicloroquina sulfato 400 mg (dos comprimidos) cada 12h; Días 2º-5º: Hidroxicloroquina sulfato 200 mg (un comprimido) cada 12h desde el 2º al 5ºdía
  5. Hacen seguimiento electrocardiográfico al inicio y cada dos días. No dicen que haya (ni que no) alteraciones en ningún paciente ni al inicio ni en el seguimiento. En definitiva, ellos si monitorizan mediante ECG los posibles efectos secundarios cardíacos de la medicación en un estudio observacional.
  6. Mide tres variables resultado (y recoge las variables confusoras relacionadas con la evolución de la enfermedad, explica cómo se realiza el diagnóstico de neumonía mediante CT y evaluación de radiólogos):
    • Curso clínico medido con test NEWS: no dicen si está validado
    • Capacidad de contagio según lo evaluado por PCR y cultivo: se detalla adecuadamente. Se trata de una variable intermedia, no hay que olvidarlo.
    • Larga estancia en unidad de enfermedades infecciosas (ID).
  7. Otros tratamientos administrados:
    • Para pacientes con neumonía y puntuación NEWS ≥ 5, se añadió un antibiótico de amplio espectro (ceftriaxona) a hidroxicloroquina y azitromicina. Conseguir 5 puntos en ese test en este tipo de pacientes es fácil.
  8. El análisis estádístico descrito es mínimo, como luego se ve en los resultados. No plantean contraste de hipótesis en el análisis, ni tan siquiera como un antes-después. Esto es muy relevante en el paradigma científico en el que estamos, dónde trabajamos con dos hipótesis. Comprobar una hipótesis sola, “mi intervención va a ir bien” y utilizar para ello el % de pacientes que mejora es muy poco prudente, olvidando el método científico y el sentido común, a nuestro modo de ver.
  9. Cumple los aspectos éticos: tiene informe favorable del comité de ética de su hospital
  10. Para los resultados se incluyen a todos los pacientes que recibieron tratamiento con hidroxicloroquina y azitromicina durante al menos tres días y quienes fueron seguidos durante al menos seis días, pero no se señala cuantos pacientes que cumplían los criterios de inclusión no se incluyeron en el análisis (para descartar sesgo de selección). Los autores señalan que:
    • *Para la variable principal mejoría clínica (NEWS)
      • Señalan que 61/65=93,8% mejoran la puntuación NEWS, cuando en realidad el denominador no son los pacientes dados de alta, si no los incluidos en el estudio 61/80=76,25%. El siguiente dato, paciente dados de alta, sí lo dan con el denominador adecuado: 65/80=81% (Ellos señalan la necesidad de camas como motivo de dar de alta, entendemos que a pacientes que habían mejorado, si bien no bajan en la puntuación NEWS -variable del estudio-). No hay análisis estadístico de ningún tipo para realizar un contraste de hipótesis sobre la efectividad del tratamiento.
      • No nos dan los resultados estratificados por edad: hubiese sido una información interesante ver qué edad tenían los pacientes que evolucionan bien.
      • Al finalizar el estudio:
        • Un paciente de 74 años estaba en UCI 1/80=1,25%
        • Uno de 86 años había muerto 1/80=1,25%.
        • Y en la unidad de infecciosas, ingresados 13/80=16,25%
    • *Para la variable principal PCR>35
      • El número de pacientes presumiblemente contagiosos (PCR<34) llegó a 0 el día 12. Un muy buen resultado, aunque se trata de una variable intermedia, como ya comentamos.

        SARS-CoV-2 PCR from nasopharyngeal samples overtime
    • *Para la variable principal Ingreso Unidad infecciosas
      • 65/80=81% fueron dados de alta de la unidad. No hay más análisis.
  11. En cuanto a los efectos secundarios describen que aparecen síntomas digestivos  en 6 casos, y en uno alteración de la visión (total 7/80=8,75%). Los autores no dicen nada de los resultados de los ECG hay que entender que todos estaban bien.

 

Conclusiones finales

Estudio observacional sin grupo control (bajo nivel de evidencia). Con limitaciones metodológicas que afectan a la validez interna.

Los pacientes incluidos presentaban cuadros leves, eran jóvenes, y solo la mitad tenían datos de neumonía. Es muy importante destacar que solo un 15% necesitaron oxigeno por lo que la indicación de la prueba de imagen es ya de por si cuestionable. Estos pacientes, en esos momentos, podrían ser seguidos telefónicamente en Madrid, sin necesidad de ingreso.

El 100% de los pacientes tienen una PCR>35 a los 10 días, buen resultado para esta variable, pero es un resultado intermedio.

Asumir que la buena evolución clínica (Escala NEWS) de 61/80=76,25% pacientes del estudio es debida exclusivamente a los fármacos, es una conclusión que no se puede deducir de un estudio con esta metodología, porque no se ajusta a las exigencias del paradigma científico actual y porque es una conclusión muy poco prudente.

Han elaborado este comentario Ricardo Rodríguez Barrientos, Amaya Azcoaga y Jesús Redondo, miembros del grupo de infecciosas de SoMaMFYC

Esta revisión podéis descargarla en formato .pdf  en el siguiente link