¿Existe la Reactivación o la Reinfección, o son solo problemas relacionados con los resultados de los Tests/Pruebas Diagnósticas?

Se presenta un resumen de documentos institucionales y artículos científicos que se consideraron relevantes                                                                   Este resumen fue realizado el 2 de agosto de 2020

Se desconoce en parte la evolución del curso clínico de COVID-19 y muchos pacientes refieren clínica prolongada o periodos libres de síntomas tras los cuales vuelven a experimentar la misma clínica (2)

Distribución de la duración de los síntomas enfermedad COVID-19(2)

Hasta ahora no se ha demostrado que estos casos sean reinfecciones y se desconoce la causa de la persistencia o recurrencia de síntomas.

En un porcentaje de casos se observa el fenómeno de la positividad de la prueba de PCR tras las negativización, tanto en personas dadas de alta clínica como hospitalizadas, lo que no se ha relacionado con un empeoramiento clínico, ni con el contagio de otras personas en contacto (3)(4)(5). La interpretación de este fenómeno puede estar en relación con la sensibilidad de la prueba de PCR, especialmente cuando la carga viral es baja (detecciones por encima del ciclo 30) y cuando la eliminación de RNA viral se encuentra en el umbral de detección de la prueba(5).

En un estudio en Corea del Sur (6) se investigaron 285 casos con PCR positiva inicialmente y tras la mejoría clínica, negativización de la PCR, de los que 126 (44,7%) presentaron de nuevo síntomas. La media de días desde el alta hasta el test positivo fue de 14,3 (rango de 1 a 37 días). Se intento cultivar el virus en 108 casos re-positivos no creciendo en ningún caso. En 23 casos en los que se disponía de dos muestras de suero, se realizó la determinación de anticuerpos neutralizantes resultando positiva en 96%. Esta investigación descarta la re-infección, los considera casos con PCR re-positiva. La reaparición de síntomas en algunos pacientes no queda explicada en este estudio (6).

Se trata de un amplio estudio longitudinal sero-epidemiológico, de base poblacional, cuyos objetivos son estimar la prevalencia de infección por SARS-CoV-2 mediante la determinación de anticuerpos frente al virus en España y evaluar su evolución temporal. Las 3 rondas de ENE-COVID (27/04-11/05, 18/05-01/06 y 08/06-22/06) incluyen 68.296 participantes. Los resultados principales obtenidos fueron: La prevalencia estimada de anticuerpos IgG frente a SARS-CoV-2 en España ha sido de un 5,0% (IC95%: 4,7- 5,4) en la 1ª Ronda, de 5,2% (IC95%: 4,9-5,5) en la 2ª Ronda y de 5,2% (IC95%: 4,9- 5,5) en la 3ª Ronda

En cuanto al tema que nos ocupa el estudio señala lo siguiente en su apartado:

  • Seronegativización de anticuerpos IgG anti SARS-CoV-2

Un 7,1% de personas seropositivas en la Ronda 1 resultaron ser seronegativas en la Ronda 2. La proporción de personas seropositivas en la Ronda 1 que fueron seronegativas en la Ronda 3 fue de un 14,4% (Tabla 8). La seronegativización fue más frecuente en personas asintomáticas y mucho menos frecuente en aquellas con una PCR positiva y en las que describieron pérdida súbita del olfato o del gusto.

Perdida de anticuerpos a lo largo del estudio

*Nota de los autores del documento: Recordemos que el estudio señala la seronegativización de los anticuerpos frente al SARS-CoV-2 , no la pérdida de inmunidad

Resumen de los propios autores.

  • Se identificaron seis preguntas de investigación que se centraron en la tasa y el momento de la detección de anticuerpos después de la infección, la duración de la respuesta inmunitaria, la tasa de detección en pacientes que se habían recuperado, la capacidad infectiva de los pacientes que volvieron a ser positivos y la asociación entre la respuesta inmunitaria y la gravedad de la enfermedad inicial.
  • Todavía no se conoce la adecuación o duración de la respuesta inmunitaria. 12 estudios informaron de la duración de la respuesta inmunitaria después de la infección por SARS-CoV-2 de más allá de cuatro semanas. La IgG se detectó en todos los pacientes al final del seguimiento, incluso en cuatro estudios que siguieron a individuos durante ocho semanas. Se detectaron anticuerpos neutralizantes en más del 90% de los pacientes al final del seguimiento (4-7 semanas).
  • Debido a la falta de datos de seguimiento a largo plazo relativos al SARS-CoV-2, se recogió evidencia sobre otros coronavirus, aunque se desconocía aplicabilidad de estos a SARSCoV-2. En general sabemos que los niveles de anticuerpos IgG específicos de SARS-CoV-1 se mantienen durante uno o dos años después de la infección, disminuyendo a partir de entonces. Los anticuerpos neutralizantes anti-SARSCoV-1 pueden detectarse hasta 17 años después de la infección.
  • 13 estudios informaron de la detección del SARS-CoV-2 tras la recuperación (re-PCR+). Estos casos de detección pueden deberse a problemas técnicos, como falsos negativos intermitentes de eliminación viral tras la enfermedad, o a la detección de restos virales RT-PCR cuando no hay ningún virus viable. Casi todos los pacientes que re-PCR+  no mostraron síntomas clínicos obvios ni progresión de la enfermedad. Por lo tanto, todavía no es posible concluir que es posible la reinfección tras curarse de la enfermedad Covid.
  • No se encontró ningún estudio que evaluase si los individuos en los que se volvieron a detectar SARS-CoV-2 son infectivos.
  • La información obtenida de la evidencia publicada para responder a la pregunta que quiere relacionar la gravedad de la enfermedad con la intensidad de la respuesta inmunitaria nos es concluyente, ya que si bien hay trabajos que encuentran cierta relación (8 estudios) hay otros que no encontraron ninguna asociación o una asociación inversa (6 estudios).
  • Limitaciones de los estudios evaluados: 1/3 de los estudios incluidos no tienen aún la revisión por pares definitiva. La calidad general de la evidencia era baja. Existe variabilidad en la precisión de las pruebas utilizadas: se utilizaron tests que aún no han sido validados, en ocasiones no se especifican los niveles de anticuerpos detectados. Y por último los tamaños muestrales son pequeños y con periodos de seguimiento cortos.

Conclusiones (Finales 9 de Junio 2020)

  1. Los estudios de seroconversión sobre SARS-CoV-2 muestran que la mayoría de los pacientes desarrollan una respuesta de anticuerpos específica de IgG SARSCoV-2 dentro de dos semanas.
  2. Todavía no se conoce la adecuación o duración de esta respuesta, aunque todos los pacientes incluidos en los estudios mantuvieron una respuesta de IgG en el seguimiento más largo (ocho semanas).
  3. Si bien todavía no se dispone de datos inmunológicos a largo plazo relacionados con el SARS-CoV-2, la evidencia de estudios de SARS-CoV-1 sugirió que los niveles de anticuerpos IgG específicos del SARS-CoV-1 se mantienen durante uno o dos años después de la infección y disminuyen a partir de entonces.
  4.  No está claro si puede producirse una reinfección después de la recuperación del SARS-CoV-2. La detección de re-PCR+ podría reflejar proteina viral no viable.
  5. No se hay estudios que evalúen la capacidad infectiva de estos pacientes.
  • UpToDate (Visitado el 2 de agosto)                                                                    

Inmunidad y riesgo de reinfección:

Los anticuerpos contra el virus se inducen en aquellos que se han infectado. Se desconoce si todos los pacientes infectados desarrollan una respuesta inmune protectora y cuánto tiempo durará cualquier efecto protector.

  1. Inmunidad humoral

Tenemos ya más información  sobre la inmunidad protectora después de COVID-19 (9)(10)(11). En un estudio de 23 pacientes que se recuperaron de COVID-19, se detectaron anticuerpos (ELISA) 14 días después de la aparición de los síntomas, en la mayoría de los pacientes. Los títulos de anticuerpos ELISA se correlacionan con la actividad neutralizante (9).

Sin embargo, la duración de la capacidad neutralizante de estos anticuerpos se desconoce aún. En otro estudio de 149 pacientes, de los que el 7 por ciento habían requerido hospitalización, sólo el 1 por ciento tenía títulos altos de anticuerpos neutralizantes una media de 39 días después del inicio de la enfermedad (12). Sin embargo, se identificaron células B de unión a receptores y específicas del dominio en seis pacientes (todos los estudiados) y también se identificaron potentes anticuerpos neutralizantes, independientemente del título neutralizante del suero, lo que sugiere que las vacunas altamente protectoras podrían diseñarse para estimular la producción de dichos anticuerpos.

Estudios en animales han sugerido que la respuesta inmune a la infección puede ofrecer cierta protección contra la reinfección, al menos a corto plazo (13)(14)(15). En un estudio de nueve “macacos rhesus” infectados experimentalmente con SARS-CoV-2, todos los animales desarrollaron anticuerpos; tras infectar de nuevo con la misma dosis viral 35 días más tarde, todos desarrollaron una respuesta inmune de memoria y en la muestra nasal (prueba PCR) tenían niveles de ARN viral más bajos y una disminución más rápida del ARN viral en comparación con la prueba de inoculación inicial del virus y con pruebas de control en animales no infectados(13).

  •  Inmunidad mediada por células

Los estudios también han identificado respuestas de células T CD4 y CD8 específicas de SARS-CoV-2 en pacientes que se habían recuperado de COVID-19 y en individuos que habían recibido una vacuna SARS-CoV-2 en investigación, que sugieren la posibilidad de una respuesta inmunitaria duradera de células T (16)(17).

Algunos estudios han obtenido pruebas positivas de PCR para SARS-CoV-2 en pacientes con COVID-19 confirmado en laboratorio, después de la mejora clínica y resultados negativos en dos pruebas PCR consecutivas (4)(18). Sin embargo, estos resultados PCR positivos, que ocurrieron poco después de las PCR negativas, no se asociaron con el agravamiento de los síntomas. De hecho, en un informe de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de Corea de los pacientes con COVID-19 que obtuvieron una PCR positiva después de haber sido autorizados a finalizar el aislamiento, el virus no pudo aislarse en el cultivo celular en ninguno de los 108 pacientes analizados (6). Además entre los 790 contactos rastreados durante el periodo PCR positiva no se produjo ningún caso.

Estudio realizado en 34 pacientes seguidos durante 90 días. La primera medición se obtuvo a los 37 días de media después de la aparición de los síntomas (rango 18 a 65) y la última medición se obtuvo en una media de 86 días después de la aparición de los síntomas (rango 44 a 119).

El nivel medio inicial de IgG fue de 3,48 log10 ng por mililitro (rango, 2,52 a 4,41).

La disminución del nivel de anticuerpos fue de -0,0083 IC95% (−0.0115 a  −0.0050) log10 ng por mililitro y por día, ajustado por edad, sexo y tiempo y valor de la primera medición de anticuerpos.

Los autores señalan que los resultados obtenidos les generan preocupación sobre que la inmunidad humoral contra el SARS-CoV-2 puede no ser duradera en personas con enfermedad leve, que componen la mayoría de las personas con Covid-19. Señalan que es difícil extrapolar más allá del período de estudio (aproximadamente 90 días) y que es probable que a mayor tiempo la disminución se desacelere. Señalan también que estos resultados nos deben llevar a ser muy cautos  con respecto a la utilidad de los denominados «pasaportes de inmunidad» basados en anticuerpos, a la “inmunidad de rebaño” y quizá a la duración de la protección de la posible vacuna. Los autores finalmente concluyen que se necesitan más estudios para definir un umbral de protección (cuantitativa) y la disminución/día de anticuerpos antivirales más allá de los 90 días.

Por último señalar que se ha publicado recientemente una Revisión Sistemática Cochrane sobre la utilidad de las pruebas basadas en anticuerpos para identificar infecciones por SARS‐CoV‐2 y dado que los estudios suelen basarse en ellas hemos considerado relevante comentar.

 El objetivo de esta revisión fue evaluar la exactitud diagnóstica de las pruebas de anticuerpos para determinar si una persona que se presenta en el ámbito de atención primaria u hospitalaria tiene o ha tenido la infección por el SARS‐CoV‐2. La búsqueda se realizó hasta el 27 de abril 2020. Se incluyeron estudios de cualquier diseño que evaluaran las pruebas de anticuerpos (incluyendo la prueba enzimática inmunoabsorbente, inmunoensayos de quimioluminiscencia y pruebas de flujo). Se incluyeron todos los estándares de referencia para definir la presencia o ausencia del SARS‐CoV‐2 (incluidas las pruebas de reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT‐PCR) y los criterios de diagnóstico clínico).

Los resultados quedan resumidos en la siguiente tabla:

Conclusiones de los autores de la Revisión:

  1. La sensibilidad de las pruebas de anticuerpos es demasiado baja en la primera semana desde la aparición de los síntomas como para desempeñar un papel principal en el diagnóstico de la COVID‐19, pero aún pueden tener un papel complementario a otras pruebas en las personas que se presenten más tarde, cuando las pruebas de RT‐PCR son negativas, o no se realizan.
  2. Es probable que las pruebas de anticuerpos tengan una función útil para detectar una infección previa de SARS‐CoV‐2 si se utilizan 15 o más días después de la aparición de los síntomas.
  3.  Sin embargo, actualmente se desconoce la duración de los anticuerpos y se han encontrado muy pocos estudios con resultados más allá de los 35 días posteriores a la aparición de los síntomas. Por lo tanto, no existe certeza acerca de la utilidad de estas pruebas para los estudios de seroprevalencia con fines de gestión de la salud pública.
  4.  Las preocupaciones sobre el alto riesgo de sesgo y la aplicabilidad hacen que sea probable que la exactitud de las pruebas cuando se usen en la práctica clínica habitual sea menor que la informada en los estudios incluidos en la Revisión
  5.  La sensibilidad se ha evaluado principalmente en pacientes hospitalizados, por lo que no está claro si las pruebas son capaces de detectar niveles de anticuerpos más bajos que probablemente se observan con la COVID‐19 más leve y asintomática.
  6. Este es un campo de estudio que evoluciona muy rápidamente y se planean actualizaciones continuas de esta revisión sistemática activa

           

Autores: Ricardo Rodríguez Barrientos y Jesús Redondo Sánchez 

Bibliografia

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Utilización de Técnicas de Diagnóstico Rápido en Infecciones Respiratorias en Atención Primaria

Las infecciones respiratorias representan la primera causa de morbilidad infecciosa en adultos y niños en las consueltas de atención primaria (AP) en España. Estas infecciones son generalmente causadas por virus y se autolimitan en unos días. Sin embargo, hay documentada un alta prescripción antibiótica innecesaria.  Los factores asociados con el uso excesivo de antibióticos son numerosos y de distinto origen. Éstos pueden ser demográficos (por ejemplo niños vs adultos), preferencias y comunicación del paciente y el médico, expectativas del paciente y percepción del médico sobre las mismas, especialidad del facultativo, conocimientos y experiencia, inercia clínica, localización geográfica, posibilidades de seguimiento, etc.

Las técnicas de diagnóstico rápido (TDR) son pruebas biomédicas que pueden ser utilizadas en la consulta con el paciente delante sin necesidad de un laboratorio. No obstante, debemos reflexionar sobre si su uso contribuye a que se realice un diagnóstico apropiado y de alta calidad por parte de los médicos de AP. Es importante resaltar que ninguna de las TDR existentes en el mercado reúnen todas las condiciones que deberían cumplir para su uso más adecuado pero algunas cumplirían casi todas. Debe solicitarse el consentimiento al paciente (o padre o tutor legal) y explicar por qué se realiza, qué se le va a hacer y que se causa una ligera molestia.

Recientemente se ha publicado un documento de consenso que recoge las recomendaciones de utilización de técnicas de diagnóstico rápido en infecciones respiratorias en Atención Primaria avalado por diferentes sociedades científicas, y que pasamos a comentar.

  1. Técnica de diagnóstico rápido de detección de antígeno de estreptococo beta hemolítico del grupo A (EBHGA)OLYMPUS DIGITAL CAMERA

Sólo se recomienda el tratamiento antibiótico de una faringoamigdalitis cuando está causada por el EBHGA, ya que, cuando se compara con placebo, ha demostrado disminuir la duración de la sintomatología, reducir el contagio y el número de complicaciones supurativas y no supurativas. En estos casos, la combinación de reglas de decisión clínica y técnicas de diagnóstico rápido nos pueden orientar hacia el diagnóstico de infección estreptocócica con un VPP 38-63%. Se recomienda hacer TDR con 2 o más criterios de Centor  (Temperatura >38.5ºC, exudado amigdalar, adenopatías laterocervicales dolorosas y ausencia de tos) o con 3 o más puntos en la escala de Mc Isaac ( mismos criterios de Centor más el parámetro de edad: > 3-14 años + 1 punto; >45 años – 1 punto ) y si éste es positivo, utilizar antibioterapia adecuada.

test-estreptococo

No se recomienda utilizar cultivo en los casos negativos si la metodología de recogida de la muestra y su procesamiento han sido realizados correctamente ya que el valor predictivo negativo es de aproximadamente el 95% con las nuevas técnicas inmunocromatográficas. Si bien el test ha demostrado reducir la prescripción antibiótica general y también la inadecuada, no se encontró evidencia en cuanto a consecuencias adversas.

  1. Técnicas de diagnóstico rápido de determinación de la proteína C reactiva (PCR)

La PCR es un reactante de fase aguda que indica lesión tisular sin discriminar entre infección, traumatismo e inflamación, pero que en el contexto clínico adecuado puede utilizarse como marcador de infección ayudando al médico de familia en el manejo de la infección respiratoria aguda. La PCR no ayuda a discernir entre etiología viral y bacteriana ni existe un umbral a partir del cual hay que tratar y por debajo del mismo, no. La ventaja de la PCR es que sus valores extremos ayudan a discriminar entre infecciones leves y graves. Su utilización en las consultas de atención primaria puede reducir el consumo de antibióticos sin que empeore la evolución clínica.1453832343356

En niños la PCR es un parámetro complementario útil en la clasificación de las infecciones urinarias en probablemente altas (> 70 mg/ L) o probablemente bajas (< 70 mg/L) . A su vez,  es de gran utilidad para una valoración más precisa del síndrome febril sin focalidad aparente en el grupo de riesgo de bacteriemia oculta (niños de 3 a 36 meses) y en la valoración etiológica de la sospecha clínica de neumonía, con los siguientes niveles de corte : < 30 mg/L infección probablemente viral, 30-70 mg/L infección de etiología dudosa, > 70 mg/L infección probablemente bacteriana.

En el adulto, la Guía Europea de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica, la guía NICE de neumonía y la guía holandesa de tos aguda recomiendan la utilización de la PCR en AP ante síntomas  de infecciones del tracto respiratorio inferior si no se ha realizado el diagnóstico de neumonía y existe incertidumbre sobre la prescripción o no de antibióticos  (<20 mg/L desaconsejan la utilización de antibióticos mientras que >100 mg/L indican su utilización).

En la neumonía, una determinación de PCR elevada en la consulta de AP puede ser de utilidad para decidir la remisión de un paciente al hospital aún cuando las escalas de predicción indiquen bajo riesgo. No obstante, un valor elevado de PCR no descarta la presencia de un cuadro gripal.

En la exacerbación de EPOC podría indicarse su utilización en aquellos casos en que el esputo no es purulento y el clínico considera que debe tratarse con antibióticos (valores >40 mg/L).

A pesar de que esta técnica reduce la prescripción de antibióticos en general, incrementa la tasa de reconsultas, posiblemente incrementa el riesgo de hospitalización y no tiene efectos sobre la resolución de los síntomas.

  1. Técnicas de diagnóstico rápido de detección de antígeno de influenzavirus

67555-9200126La sensibilidad de las TDR para el diagnóstico rápido de la gripe es limitada con los actuales inmunoanálisis para la detección de antígenos virales en muestras respiratorias si lo comparamos con las técnicas moleculares o el cultivo, y los resultados negativos deben interpretarse con precaución debido a la posibilidad de falsos negativos, especialmente en el pico máximo de actividad de la gripe en la comunidad.

En adultos, debido a la baja sensibilidad de esta TDR, no se recomienda su utilización, salvo que el profesional considere que sea necesario que el paciente deba ser tratado con antivirales (aquellos que corren alto riesgo de presentar complicaciones graves por la enfermedad con base a su edad o estado de salud).

En pediatría no hay criterios bien establecidos que definan las circunstancias clínicas concretas en las que sea conveniente la toma de una muestra nasofaríngea para investigar la presencia de virus de la gripe. En general, podría recomendarse la determinación en pacientes de riesgo con sospecha de infección gripal, y en niños con cuadros febriles sin focalidad aparente durante la época epidémica de gripe. En cambio, en niños sin factores de riesgo no es preciso realizar el estudio.

Otras técnicas como la prescripción diferida de antibióticos podrían reducir la utilización de los mismos pero también reducen la satisfacción del paciente e incrementan la persistencia de los síntomas.