Eficacia de la hidroxicloroquina en pacientes con COVID-19: resultados de un ensayo clínico aleatorizado. Comentarios críticos

 

Revisión con comentarios del artículo “Eficacia de la hidroxicloroquina en pacientes con COVID-19: resultados de un ensayo clínico aleatorizado” Zhaowei Chen, Jijia Hu, Zongwei Zhang, Shan Jiang, Shoumeng Han, Dandan Yan, Ruhong Zhuang, Ben Hu,  Zhan Zhang. doi: https://doi.org/10.1101/2020.03.22.20040758

El artículo puede descargarse en el siguiente link

  1. Resumen del Artículo

 Objetivos: Evaluar la eficacia de la hidroxicloroquina (HCQ) en el tratamiento de pacientes con COVID-19.

Metodología: Del 4 al 28 de febrero de 2020, 62 pacientes que padecían COVID-19 fueron diagnosticados e ingresados ​​en el Hospital Renmin de la Universidad de Wuhan. 31 pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir un tratamiento adicional de 5 días de HCQ (400 mg / d). Las variables resultado eran: tiempo hasta la recuperación clínica (TTCR) y resultados radiológicos. Ambas se evaluaron al inicio y 5 días después del tratamiento para evaluar el efecto de HCQ.

Resultados: Para los 62 pacientes con COVID-19, el 46.8% (29 de 62) eran hombres y el 53.2% (33 de 62) eran mujeres, la edad media fue de 44.7 (15.3) años. No hay diferencia en la distribución de edad y sexo entre el grupo control y el grupo HCQ.

Para la recuperación clínica ((TTCR), el tiempo de recuperación de la temperatura corporal y el tiempo de remisión de la tos se redujeron significativamente en el grupo de tratamiento con HCQ. Para la recuperación radiológica una mayor proporción de pacientes mejoró en el grupo de tratamiento de HCQ (80,6%, 25 de 32) en comparación con el grupo control (54,8%, 17 de 32). Hubo 2 pacientes con reacciones adversas leves en el grupo de tratamiento con HCQ.

Conclusión: Entre los pacientes con COVID-19, el uso de HCQ podría acortar significativamente el TTCR y facilitar la resolución de la neumonía.

 

  1. Comentarios al Artículo 

Se trata de un ensayo clínico aleatorizado no ciego con ocultamiento de la secuencia de aleatorización realizado en el periodo desde el 4 de febrero de 2020 hasta el 28 de febrero de 2020. Registrado y aprobado por un comité de ética.

No se informa de la realización de cambios en el protocolo relevantes.

La población incluida en el estudio queda especificada adecuadamente. Son pacientes COVID confirmados (PCR) con diagnóstico radiológico de neumonía sin criterios de insuficiencia respiratoria aguda. Para el diagnóstico Covid se siguieron los criterios de la Comisión Nacional de China. Inicialmente se seleccionaron 142 pacientes de los que finalmente se incluyeron en el estudio 62 pacientes, no se explican las razones de la no inclusión (no cumplir lo criterios de selección, rechazo a participar….) lo cual no afecta a la validez interna del estudio (antes de la aleatorización) pero puede que si a su validez externa si hubiese algún motivo o motivos de esa exclusión al no saber si se parecen los incluidos a los excluidos al menos en algunas características (sexo, edad….)

Esto queda reflejado en la siguiente figura Figura 1. Flujograma del estudio.

Figura 1. Flujograma del estudio.

Se especifican adecuadamente las intervenciones:

El grupo intervención recibía los dos tratamientos (estándar y farmacológico), los pacientes en el grupo control, tratamiento estándar.

  • Tratamiento estándar (oxigenoterapia, agentes antivirales, agentes antibacterianos e inmunoglobulina, con o sin corticosteroides),
  • Tratamiento farmacológico: HCQ oral (tabletas de sulfato de hidroxicloroquina, Shanghai Pharma) 400 mg / d (200 mg / bid) entre los días 1 y 5 (Figura 1),

Las dosis no coinciden exactamente con las recogidas en el documento del Ministerio de Sanidad y la Agencia Española del medicamento “Tratamientos disponibles para el manejo de la infección respiratoria por SARS-CoV-2” .

Las dosis recogidas en el documento del ministerio son: (duración 5 días): Día 1: Hidroxicloroquina sulfato 400 mg (dos comprimidos) cada 12h; Días 2º-5º: Hidroxicloroquina sulfato 200 mg (un comprimido) cada 12h desde el 2º al 5ºdía

No hay placebo, lo que hace que el estudio no sea ciego y pueda favorecer sesgos en las mediciones finales.

Las variables resultado están claramente especificadas:

  1. Recuperación clínica (TTCR), se define como el retorno de la temperatura corporal y el alivio de la tos, mantenido por más de 72 h.

Los criterios de recuperación:

  • Temperatura corporal ≤ 36.6 ° C en la superficie, ≤ 37.2 ° C debajo de la axila y la boca o ≤ 37.8 ° C en el recto y la membrana timpánica;
  • Tos de los informes de los pacientes, tos leve o nula estuvo en el rango asintomático. Temperatura corporal, control de la tos tres veces al día para calcular el nivel promedio.
  1. Radiológico: la recuperación pulmonar se define en tres categorías: exacerbado, sin cambios y mejorado (moderadamente mejorado si se resuelve <50% de la lesión, y mejorado si la resolución es >50%).

Ambas variables no están estandarizadas (tos y cambios radiológicos), lo que implica variabilidad en la medición, y esto adquiere mayor importancia en este estudio porque no es ciego. Además no dicen que haya reuniones previas de los investigadores para disminuir esa variabilidad. Este posible sesgo de clasificación bien podría ir a favor (no intencionado) de encontrar beneficios en el tratamiento

Por otro lado son variables intermedias, menos relevantes que alta hospitalaria, por ejemplo

No existe un cálculo del tamaño muestral. Esto podría no parecer relevante, pero recordemos que es importante ese cálculo, basado en las diferencias de % curación que se esperan encontrar para un tamaño muestral (con una potencia determinada) que permita encontrar diferencias estadísticamente significativas si estas existiesen. Esto influye en el análisis que hacen los autores como luego veremos.

En cuanto a los resultados, si bien no especifican que se trata de un análisis por intención de tratar (ITT) como corresponde a este tipo de estudios, parece que no hay pérdidas en ninguno de los dos brazos de estudio.

En cuanto a las características basales quedan detalladas en la siguiente tablaTabla blog

Como se puede observar no hubo diferencias significativas en la distribución de edad y sexo entre los dos grupos de pacientes, aunque sí en el TTCR (ver leyenda tabla), estando más sintómaticos los pacientes del grupo intervención. Esto podría parecer ir en contra de la hipótesis de la efectividad del tratamiento, pero también, por un efecto de regresión a la media, podría favorecer la hipótesis del beneficio farmacológico. En cualquier caso, los autores podrían haber ajustado en un modelo multivariante por esa variable, análisis que no realizan y que dejan con la incertidumbre de su efecto.

Variable mejoría radiológica: Pacientes con mejoría en el grupo tratamiento (80,6%, 25 de 31) y en el grupo control (54,8%, 17 de 31). No hacen pruebas de contraste de hipótesis (análisis bruto ni ajustado por las variables no iguales en el basal). Si hacemos un análisis con los datos del estudio el resultado sería 25,8% de pacientes pero con IC 95% (1%-51%) p=0,057, en el límite de significación estadística, pero, lo más importante, con un intervalo de confianza que le quita aplicabilidad clínica al resultado (de un 1% de pacientes a un 51%).  Esto sin ajustar como decíamos por variables diferentes en la basal o por variables que ya sabemos que se relacionan con la evolución del COVID, como son las comorbilidades.

Variable mejoría clínica: tanto la fiebre como la tos mejoran antes (algo más de un día) con el tratamiento, con diferencias estadísticamente significativas (p=0.0008 y 0,0016 respectivamente). No aportan el IC95% (recomendación Consort Punto 17.a ). Si reproducimos su análisis, la diferencia es de 1 día IC 95% (0,5-1,4)

Variable efectos secundarios: 2 pacientes grupo intervención, erupción cutánea y cefalea, sin importancia.  Diferencias no significativas (p=0,47)

Resumen final

Señalar que es un estudio que da información de prácticamente todos los elementos necesarios para poder hacer una lectura crítica adecuada.

Se trata de un ensayo clínico pero tiene la limitación de ser abierto para variables intermedias no estandarizadas, lo que podría favorecer un sesgo de medición a favor de la intervención farmacológica de manera no intencionada por parte de los investigadores. Para la variable mejoría radiológica el resultado no permite una aplicación práctica debido a que es un intervalo de confianza muy amplio. Para la variable mejoría clínica la diferencia va desde 0,5 días a 1,4 para tos y fiebre, a valorar su importancia clínica. Eso sí, los efectos secundarios son mínimos. Otro problema es que no ajustan por variables diferentes en la basal ni comorbilidades, es un análisis “bruto”.  Creo que seguimos con la duda……

Finalmente recojo lo que señala la Cochrane en su página Web (visitada 3/04/2020)

¿Cuál es la eficacia de la hidroxicloroquina en el tratamiento de la COVID-19?

  • Los resultados de los ensayos clínicos que han evaluado la eficacia de la hidroxicloroquina en el tratamiento de la COVID-19 han mostrado resultados poco concluyentes, que hay que interpretar con cautela por las limitaciones en su diseño.
  • De acuerdo con los resultados de un ensayo clínico abierto no aleatorizado, la hidroxicloroquina (en dosis de 600 mg al día) reduce la carga viral del coronavirus SARS-CoV-2 a la nasofaringe en pacientes con la COVID-19 a partir del tercer día de tratamiento, con un efecto más evidente en los pacientes que recibían el tratamiento en combinación con azitromicina (500 mg en el primer día y 250 mg en los cuatro días siguientes). Este estudio, sin embargo, tiene una muestra muy pequeña, y no ha descrito, de momento, la evolución clínica de los pacientes, ni los efectos adversos del tratamiento.
  • Un ensayo clínico aleatorizado con una muestra pequeña mostró una proporción similar de negativización en los pacientes tratados con hidroxicloroquina (400 mg diarios durante cinco días) o los que recibieron la atención habitual.

Esta revisión podéis descargarla en formato .pdf  en el siguiente link

 

 

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