Hepatitis C: comparación Telaprevir y Boceprevir

Progresivamente se está generalizando el uso de la triple terapia para el tratamiento de los enfermos con hepatitis C crónica genotipo 1: Interferon (IFN) + Ribavirina + Inhibidor de la proteasa (telaprevir o boceprevir). Esta nueva combinación aumenta considerablemente las posibilidades de éxito con respecto a la terapia dual tradicional (IFN + Ribavirina), como ya hemos comentado en otras entradas.

El número de ensayos publicados y la experiencia acumulada crece sin parar en los últimos años demostrando la eficacia de ambos antivirales. Sin embargo hasta el momento no existen ensayos clínicos que comparen directamente telaprevir con boceprevir

Un reciente metaanálisis publicado en Clinical Infectious Diseases intenta resolver esta duda mediante una búsqueda exhaustiva de todos los datos disponibles y un complejo análisis estadístico de esta información (10 estudios cumplían criterios de inclusión)

• En pacientes no tratados previamente de Hepatitis C, el metaanálisis demuestra la mayor eficacia de la triple terapia frente a la terapia tradicional pero no detecta diferencias entre boceprevir y telaprevir (OR 1.06; IC 95%: 0.75-1.47) ni en la población general ni en los subgrupos evaluados.
• En pacientes con fracaso (cualquier modalidad) en tratamientos previos de Hepatitis C, igualmente la adición de un inhibidor de la proteasa mejora los resultados frente a IFN y ribavirina. Sólo en el subgrupo de pacientes con recaída (reaparición de RNA viral tras un tratamiento exitoso) hubo una diferencia significativa a favor de telaprevir (OR: 2,95 IC95%: 1.24-5.52)

Los autores señalan que no se pueden extraer conclusiones para otros subgrupos debido al escaso número de pacientes disponibles y que sería preciso realizar ensayos clínicos de comparación directa entre ambos agentes (aunque a día de hoy no hay ninguno registrado)

Arándanos y Vacunas: ¿Previenen ITUs Recurrentes?

La eficacia de los extractos de arándanos y  de las vacunas para las infecciones del tracto urinario inferior (ITU) constituye una de las preguntas que con más frecuencia se plantea en nuestros Cursos de Actualización de Uso de Antibióticos. Vamos a intentar sintetizar en esta entrada la evidencia disponible.

Las vacunas para ITU recurrente potencialmente reducirían el uso frecuente de antibióticos y el riesgo asociado de aumento de resistencias y la aparición de efectos secundarios. Sin embargo apenas existen publicados ensayos clínicos al respecto. Un metaanálisis de 2009 recopilaba los estudios realizados hasta el momento.

Disponemos de dos tipos de vacunas (no comercializadas en España):

• Vacuna vaginal (SolcoUrovac®). Es una vacuna de células completas que incluye 10 cepas inactivadas: seis cepas de Escherichia coli, Enterococcus faecalis, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis y Proteus morganii.

Se administran 3 dosis iniciales con un intervalo de 1 semana y otras 3 dosis posteriores de refuerzo con un intervalo de 1 mes (seis dosis en total). Con esta pauta, la reducción de recurrencias era 50% vs. 14% con placebo. La principal limitación es que los estudios compilados sólo incluían 200 mujeres y se recomendaba realizar un mayor número de estudios en fase III.

• Vacuna oral (Uro-Vaxom®). Es una vacuna de extractos liofilizados de 18 cepas de E. coli.

Esta vacuna se asociaba a una reducción el número de episodios de ITU ( – 0.36 episodios; IC95%   -0.48 a-0.24) y la recurrencia de episodios a los 6 meses (35.1% con liofilizados vs. 54.2%  con placebo; OR 0.46, IC:  0.36-0.59). Aunque los datos quedaban limitados por la heterogeneidad de los estudios incluidos: 7 ensayos clínicos con 1000 pacientes evaluados.

Su posología es una capsula diaria durante 90 días y la eficacia mejoraba si se repetía un refuerzo durante los primeros 10 días del 7º-8º y 9º mes.

Con respecto a los arándanos, una reciente revisión Cochrane de Septiembre de 2012 parece poner punto y final (por el momento) a la discusión. No había diferencias en la aparición de nuevos episodios de ITU en la rama de usuarios de productos de arándano en la población general (RR 0.86, IC 95% 0.71 -1.04) ni en los subgrupos analizados como mujeres, ancianos, embarazadas, niños, pacientes con cáncer,…

Aunque revisiones anteriores de la propia Colaboración Cochrane dejaban la puerta abierta a cierta utilidad de estos compuestos, la suma de nuevos estudios y la alta tasa de abandono de los consumidores de zumo de arándanos permite concluir que NO se puede recomendar el zumo de arándanos para la prevención de las ITU recurrentes. Y en cuanto a otros preparados (como polvos, tabletas, capsulas, …) necesitan ser cuantificados con métodos estandarizados antes de ser evaluados y recomendados

Vacuna Neumococo 23-valente: breve recordatorio

Estamos en plena campaña de vacunación de gripe y en muchos pacientes aprovechamos para vacunar también frente a neumococo. Por eso, queremos aprovechar este post para repasar la evidencia disponible hasta la fecha. Os remitimos a la web de la Health Protection Agency del Reino Unido y al Green Book del Departament of Health si deseáis ampliar esta información.

Según la más reciente revisión de la HPA (agosto 2012), la vacuna del neumococo 23-valente reduce la incidencia de bacteriemia neumocócica entre un 50-70%. Sin embargo parece no demostrar protección frente a neumonía neumocócica sin bacteriemia, reagudización de EPOC u otitis media.

La vacuna 23-valente frente al neumococo está recomendada en pacientes mayores de 65 años y en aquellos grupos de riesgo con mayor probabilidad de sufrir infección neumocócica:

-       Asplenia anatómica o funcional

-       Enfermedad respiratoria crónica: EPOC, bronquiectasias, fibrosis quística, fibrosis intersticial,… (no en asma salvo uso esteroides mantenidos)

-       Enfermedad cardiaca crónica: cardiopatía isquémica, ICC, HTA con afectación cardiaca, cardiopatías congénitas,…

-       Enfermedad renal crónica

-       Enfermedad hepática crónica: hepatitis crónica, cirrosis,…

-       Diabetes Mellitus con antidiabéticos o insulina.

-       Inmunosupresión: VIH, quimioterapia, esteroides a dosis equipotentes de prednisolona > 20mg / día durante 1 mes.

-       Implantes cocleares

-       Pérdidas de líquido cefalorraquídeo.

Se recomienda una sola dosis y sólo está indicada la revacunación cada 5 años en asplenia anatómica o funcional y enfermedad renal crónica.

No hace ninguna referencia a una dosis adicional si la primovacunación se realizó antes de los 65 años (como se recomienda en Madrid por ejemplo)

Echamos un vistazo también a la web de los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) y vemos que difiere bastante de los británicos (con actualización en Septiembre 2010). Recomiendan vacunación también en asma y a fumadores (sin especificar cantidad) debido a un mayor riesgo.

Según los CDC, en vacunados previamente con menos de 65 años sí está indicada una segunda dosis al cumplir los 65 años ó a los 5 años de la primovacunación. También está recomendada una segunda dosis en pacientes de alto riesgo de inmunosupresión (leucemias/ linfomas, VIH, mieloma múltiple, corticoides, enfermedad renal,…) pero en ningún caso recomienda dosis sucesivas cada 5 años.

Pautas de Antibioterapia para Helicobacter pylori (Consenso Maastricht IV / Florencia)

Como continuación del post previo repasamos las combinaciones de antibioterapia recomendadas para el tratamiento de Helicobacter pylori. En este aspecto hay algunas novedades con el objetivo de mejorar las tasas de erradicación.

Las recomendaciones se clasifican según el nivel de resistencia de Helicobacter a claritromicina (nivel de corte 15-20%; Nivel de Evidencia 5; Grado de Recomendación D).

Uno de los últimos estudios multicéntricos (Perez-Trallero) publicados estudia la resistencia del Helicobacter en España ante diferentes antibióticos en pacientes derivados para endoscopia y que no habían recibido previamente tratamiento erradicador (año 2008-09). Las tasas de resistencia a los distintos antibióticos fueron: metronidazol (28%), levofloxacino (14%), claritromicina (12%), tetraciclina (0,9%), amoxicilina (0,5%) y rifabutina (0,5%).

La resistencia a claritromicina es algo mayor que la observada en estudios realizados en años anteriores por Gomollón (8.7%; años 1997-2000) y probablemente pone de manifiesto el aumento progresivo de resistencias en un país con alto consumo de macrólidos.

En población pediátrica están descritas (Agudo 2009) tasas de resistencia primaria del 49.2% y secundaria del 70.6%

Por tanto a priori en población adulta española parece que podrían seguir usándose todavía las recomendaciones para regiones con resistencia <15-20%. Sin embargo el aumento progresivo de las resistencias y opiniones de expertos que abogan por buscar combinaciones de antibióticos que obtengan un 95% de éxito (frente al 80% considerado como umbral aceptable) quizá nos cambien de “categoría” en los próximos años.

REGIONES CON RESISTENCIA CLARITROMICINA <15-20%

1ª LÍNEA

IBP + CLARITROMICINA + METRONIDAZOL / AMOXICILINA

“La terapia cuádruple con bismuto también es una alternativa”

Se proponen diferentes métodos para aumentar el porcentaje de éxito de erradicación en las pautas con claritromicina

1. Aumentar la dosis de IBP: 40 mg esomeprazol ó rabeprazol (que quizá puede descuadrar la política de “equipotencia” de IBP como método de ahorro)
2. Aumentar la duración del tratamiento: a 10-14 días
3. No hay evidencia suficiente para apoyar el uso de metronidazol en lugar de amoxicilina ó añadir probióticos ó lactoferrina

2ª LÍNEA

Terapia cuádruple con bismuto Ó

Terapia triple con levofloxacino (IBP + levofloxacino + amoxicilina)

Valorar las tasas de resistencia a levofloxacino y evitar las combinaciones con levofloxacino en pacientes con patología respiratoria que hayan podido usarlo previamente.

ALERGIA PENICILINA

1º: IBP + claritromicina + metronidazol

2º: IBP + levofloxacino + metronidazol (según resistencias quinolonas)

REGIONES CON RESISTENCIA CLARITROMICINA >15-20%

1ª LÍNEA

TERAPIA CUÁDRUPLE CON BISMUTO

Si esta terapia no está disponible se puede usar:

-       Terapia secuencial: IBP + amoxicilina durante 5 días; luego IBP + claritromicina + metronidazol otros 5 días más

-       Terapia cuádruple SIN bismuto ó Terapia concomitante: IBP + amoxicilina + claritromicina + metronidazol

2ª LÍNEA

Terapia triple con Levofloxacino

En todos los casos, la tercera línea de tratamiento debe ser guiada por la sensibilidad antibiótica según los resultados de la biopsia gástrica

Erradicación Helicobacter pylori (Consenso Maastricht IV / Florencia)

 

Se publicó en Mayo el informe resultante de la Conferencia de Consenso  Maastricht IV / Florencia sobre Infección por Helicobacter pylori donde se sintetiza y evalúa toda la información disponible hasta el momento.

 

Al igual que en consensos anteriores mantiene recomendaciones muy activas a favor de la erradicación de Helicobacter pylori en multitud de situaciones, además de las tradicionalmente establecidas como ulcus péptico o linfoma MALT.

 

El test del aliento y el estudio de antígenos en heces (monoclonal y validado) son métodos no invasivos aceptados. Las serologías Ig G si están validadas también pueden ser utilizadas

 

• DISPEPSIA NO INVESTIGADA (se decide no realizar estudio endoscópico).

 

Una estrategia de “test-and-treat” en pacientes jóvenes y sin signos /síntomas de alarma es PREFERIBLE a prescribir únicamente inhibidores de la bomba de protones  (IBP) para poblaciones como España con una prevalencia >20% de Helicobacter pylori (validado también con cohortes en Atención Primaria).

 

• DISPEPSIA FUNCIONAL (endoscopia realizada pero sin hallazgos)

 

Aunque el beneficio es “menos claro” también recomienda erradicación de Helicobacter pylori (con un NNT 12 comparado con placebo). La erradicación de Hp disminuye un 25% las consultas por dispepsia durante un seguimiento de 2-7 años.

 

• TRATAMIENTO CON ASPIRINA Y AINES

 

En pacientes que ya están tomando estos fármacos no parece haber beneficio. Pero en pacientes que van a iniciar tratamiento se recomienda hacer tratamiento erradicador, incluido para aspirina a dosis bajas. En pacientes con historia de úlcera péptica que van a iniciar tratamiento con AAS, la erradicación de Hp disminuye la incidencia de sangrado incluso sin usar gastroprotección.

 

• TRATAMIENTO CON INHIBIDORES BOMBA PROTONES

 

El tratamiento a largo plazo con IBP provoca gastritis atrófica en pacientes portadores Hp. La erradicación en estos pacientes cura la gastritis y previene la progresión a gastritis atrófica.

 

• ENFERMEDADES EXTRAGÁSTRICAS

 

Hay suficiente evidencia (y por tanto indicación de estudio y erradicación) sobre la relación entre Helicobacter y la anemia ferropénica, la deficiencia de B12 y la púrpura trombocitopénica idiopática (PTI)

 

 

Antibióticos, Neumococo resistente, Otitis y Neumonías: ¿qué dosis debemos emplear?

Aunque en mi Centro de Salud disponemos de Pediatra, durante sus ausencias no suplidas solemos asumir la atención de los niños de nuestro propio cupo. En una de esas visitas, uno de los niños presentaba una otitis media aguda (OMA) que consideraba candidato a tratamiento antibiótico. Las guías clínicas de uso habitual recomiendan observación durante 48h en niños mayores de 2 años con OMA sin factores de riesgo. En caso de precisar antibioterapia, es de elección amoxicilina 80-90 mg/kg/día (para cubrir posibles neumococos con resistencia intermedia a penicilinas).

Y así surge la paradoja en diferentes indicaciones de antibioterapia según la edad:

• En un adulto con neumonía adquirida en la comunidad (NAC) sin factores de riesgo: amoxicilina 1g/ 8h

• Mismo adulto con OMA que precisa antibiótico: Amoxicilina 500 mg/ 8h

¿Es el neumococo igual de resistente en neumonías que en OMA? Suponemos que sí, pero sin embargo las dosis son diferentes.

Sin embargo en Pediatría al pautar amoxicilina 80-90 mg /kg peso (en 3 tomas), las dosis en OMA pueden ser muchos mayores.

• OMA en niño 30 kg (a 90 mg): Amoxicilina 900 mg /8 h.

¡Se recomienda una dosis mayor para el hijo que para el padre en la misma patología!

Podemos así preguntarnos:

• ¿En adultos con OMA y con hijos pequeños debería pautarse amoxicilina 1 g/8h?
• ¿En niños mayores de 5 años y sin otros factores de riesgo pero cuya otitis media aguda fuera susceptible de antibioterapia se podría pautar amoxicilina 40 mg/kg/día?

Varios compañeros del Grupo de Enfermedades Infecciosas de SOMAMFYC expusieron sus puntos de vista que recogemos en el siguiente post.

¿Cuál es la opinión clínica de los seguidores de nuestro blog al respecto?

Boceprevir, Telaprevir y Gasto Farmacéutico

En las semanas previas se ha aprobado la comercialización de Boceprevir en España y se espera en breve la aprobación para Telaprevir como tratamiento conjunto con interferón + ribavirina para la hepatitis C. Son los primeros fármacos de la catarata de  antivirales que se van a comercializar en los próximos años frente al VHC.

Sus resultados iniciales parecen esperanzadores para VHC genotipo 1 (el más frecuente en España) donde la terapia estándar de IFN + ribavirina fracasaba hasta en el 50-60% de los pacientes. E incluso supone una nueva oportunidad para pacientes ya tratados pero no respondedores a IFN + ribavirina.

Sin embargo una de sus principales limitaciones es el elevado precio. El coste del tratamiento con Boceprevir en Estados Unidos es de 1.100 dólares / semana en venta al por mayor. La duración del tratamiento es de 24 ó 44 semanas. Además ambos antivirales aumentan la aparición de anemia hemolítica que ya inducía la ribavirina y que suele tratarse en muchos casos con eritropoyetina, lo que encarecerá aún más el coste del tratamiento. Por otra parte la hepatitis C es la principal causa en nuestro medio de cirrosis, hepatocarcinoma y muerte de origen hepático.

En estos tiempos de crisis y de prescripción por principio activo para ahorrar unos euros en las estatinas y los antihipertensivos de nuestros abuelos, como médico de familia pueden resultar “mareantes” estas cantidades de dinero. Y en ocasiones tenemos la sensación de que siempre recae en el MF la pesada carga de ahorro y no despilfarro frente a una menor implicación de otros niveles asistenciales (genéricos vs marcas, IECAS vs ARA2, omeprazol vs otros inhibidores, etc, etc, etc)

La salud del paciente es lo más importante y la curación dela Hepatitis C evitaría muchas complicaciones futuras. Sin embargo, sería deseable el uso más juicioso posible de estos fármacos tan caros: claras indicaciones basadas en la evidencia, actitud honesta de todos los actores implicados (médicos, pacientes, industria, autoridades sanitarias), …

¿Todos los pacientes son candidatos a los nuevos fármacos? En los pacientes caucásicos con polimorfismo genético IL28B C/C la respuesta esperable al tratamiento estándar IFN + ribavirina es bastante aceptable. ¿Se podría valorar, por ejemplo, seguir manteniéndose como primera línea y ahorrar recursos para otros pacientes con peores factores pronóstico?

Curso Actualización Hepatitis Virales Crónicas

El abordaje de la Hepatitis B y Hepatitis C (prevención, diagnóstico, tratamiento,…) desde el punto de vista del Médico de Familia y del Hepatólogo fue el tema central seguido durante el curso realizado en la sede de la Sociedad Madrileña de Medicina de Familia y Comunitaria los días 20 y 21 de Octubre.

La realización de varios casos clínicos sobre serologías para diagnóstico de la hepatitis B nos sirvió para intentar no “liarnos” en la consulta con HBsAg, HBsAc,…. y otros marcadores que a veces nos cuesta interpretar durante el ajetreo del diario. Las indicaciones de serología postvacunal VHB fue otro punto que también suscitó bastante interés entre los asistentes. Y como siempre reforzando el importante papel del Médico de Familia tanto en la prevención primaria del contagio como en el diagnóstico precoz de ambas infecciones.

El Dr. Javier García-Samaniego (Unidad Hepatología del Hospital Carlos III) nos expuso las indicaciones y opciones de tratamiento para hepatitis B y C. En el caso de la hepatitis C la comercialización de nuevos antivirales (boceprevir y telaprevir) fue el tema estrella y cómo va a modificarse el patrón de tratamiento actual basado en interferón + ribavirina. Incluso se planteó un hipotético futuro de combinaciones de antivirales sin interferón.

Os dejamos el material usado durante el curso para aquellos que no pudieron asistir presencialmente.

Hepatitis Virales_Médico de Familia

Hepatitis Virales_Hepatólogo Hepatitis B y C

Hepatitis Virales_Hepatólogo Tratamiento de la Hepatitis B

Hepatitis Virales_Hepatólogo Tratamiento Hepatits C

Telaprevir y Boceprevir: Nuevos Fármacos para Hepatitis C

Telaprevir (Incivo®. Janssen-Cilag) y Boceprevir (Victrelis®. Merck Sharp & Dohme) son los primeros fármacos agentes antivirales de acción directa (DAA en inglés) y actúan como inhibidores de la proteasa NS3/4A. Ambos tratamientos son orales y se usan conjuntamente con la terapia estándar IFN + ribavirina para pacientes con genotipo 1.

En estos meses de estío, el panorama de las “Infecciosas” (versión hepatitis crónica) anda revolucionado con la próxima comercialización de estos nuevos fármacos para el tratamiento de la hepatitis C.

Hasta el momento actual el tratamiento estándar consistía en Interferón pegilado alfa2 (subcutáneo) + ribavirina (oral). En los genotipos 2 ó 3 se alcanzaba una respuesta virológica sostenida (SVR: ARN viral indetectable tras 24 semanas de terminar la terapia) del 70-80% de los pacientes con 800 mg ribavirina y 24 semanas de tratamiento. Pero sólo en 40-50% de los pacientes con genotipo 1 (el más frecuente en España y el mundo Occidental) había una respuesta sostenida a pesar de usar ribavirina 1000-1200 mg/día y 48 semanas de tratamiento.

La cadena ARN del VHC se transcribe dentro del hepatocito a una poliproteina que incluye todas las proteinas virales estructurales y no estructurales. Esta poliproteina es fragmentada por la serinproteasa NS3/4A para poder continuar el ciclo de replicación viral.

La dosis de telaprevir es 750 mg  (2cp) /8 h durante 12 semanas. La dosis de boceprevir es 800 mg (4cp)/ 8h durante 24-48 semanas según controles de carga viral y precisa una inducción de IFN + ribavirina en las 4 semanas previas.

Telaprevir ha sido evaluado en el estudio ADVANCE con 1088 pacientes de genotipo 1 naive (no tratados previamente). Recibían 12 semanas de telaprevir junto a IFN + ribavirina (24 ó 48 semanas según la cara viral en las semanas 4 y 12). La respuesta virológica sostenida (SVR) fue 75% vs. 44% en el grupo placebo.

En el ensayo REALIZE se administraba Telaprevir 12 semanas concomitante con 48 semanas de IFN + ribavirina a pacientes genotipo 1 previamente tratados pero no respondedores. La SVR fue del 83% (y del 88% en un grupo con inducción previa de 4 semanas con IFN + ribavirina)

El ensayo SPRINT-2  analiza IFN + ribavirina + Boceprevir (24 ó 44 semanas) en pacientes naive (con una inducción previa de 4 semanas de terapia clásica).La SVR fue del 67-68% en pacientes que no eran de raza negra.

En pacientes previamente tratados, Boceprevir añadido a la terapia estándar tras inducción de 4 semanas alcanza una SVR del 59% (32 semanas boceprevir) y 66% (44 semanas) según el estudio RESPOND-2

Como efectos secundarios más serios cabe señalar una mayor aparición de anemia en ambos antivirales, que en el caso de boceprevir supuso la necesidad de usar análogos eritropoyetina con más frecuencia.

Otro efectos secundario más leve fue rash con Telaprevir (56% de los pacientes) y menos del 1% presentó problemas dermatológicos graves. También hubo mayor frecuencia de naúseas y diarrea. En el caso de boceprevir hubo aparición de astenia, naúseas, cefalea y disgeusia.

Como resumen, estos inhibidores de la serinproteasa pueden aumentar la respuesta virológica sostenida en pacientes VHC de genotipo 1 que hasta ahora tenían unas bajas respuestas a IFN + ribavirina y pueden acortar la duración del tratamiento en algunos casos. Uno de los principales problemas es la aparición en el futuro de posibles resistencias a estos antivirales ó futuros fármacos que están en proceso de aprobación.

Probablemente los inhibidores de la serinprotesas (y quizá telaprevir con mayor facilidad) se conviertan en parte del tratamiento habitual en los pacientes VHC con genotipo 1. Sin duda suponen un avance en el tratamiento y resolución completa de la Hepatitis C. El Ministerio de Sanidad ha emitido una serie de recomendaciones para regular el acceso antes de la comercialización de ciertos pacientes a estos nuevos tratamientos.

Seguridad Hepática de Antibióticos en AP

Journal of Antimicrobial Chemotherapy publicaba recientemente un artículo sobre la seguridad hepática de los antibióticos más usados en Atención Primaria. La hepatotoxicidad inducida por antibióticos es habitualmente asintomática y transitoria, sin embargo en algunos casos puede provocar un fallo hepático grave que precise trasplante o incluso provoque la muerte del paciente. La base etiopatogénica suele ser una reacción inmunológica ó la presencia de metabolitos hepatotóxicos. Y la aparición habitualmente es inmediata pero en ocasiones no debuta hasta después de varios días de uso o incluso meses después de la retirada.

La mayoría de las reacciones de hepatotoxicidad por antibióticos son idiosincrásicas: en un pequeño porcentaje de pacientes, impredecibles y dependientes del huésped. Los síntomas son similares a los de cualquier otro tipo de enfermedad hepatobiliar (dolor abdominal, naúseas, ictericia,…) por lo que la hepatotoxicidad por fármacos constituye un diagnóstico de exclusión. Algunos datos clínicos que hacen más probable a una asociación con fármacos son rash, fiebre, eosinofilia, exposición al antibiótico durante 1-5 semanas ó una rápida reaparición de la clínica en las siguientes administraciones del  fármaco.

Entre los factores de riesgo implicados, el artículo destaca edad avanzada, patología hepática previa, uso conjunto de otros medicamentos potencialmente hepatotóxicos (paracetamol), consumo excesivo de alcohol y altas dosis de antibiótico.

Los ensayos clínicos no suelen tener la potencia suficiente para detectar habitualmente este riesgo de hepatotoxicidad por lo que los casos clínicos y la notificación espontánea de efectos adversos son la principal vía de conocimiento. Las tasas de hepatotoxicidad por antibióticos son generalmente bajas, pero en el caso de amoxicilina-clavulánico y cotrimoxazol pueden ser más visibles en la práctica clínica debido al amplio uso de los mismos.

Amoxicilina-clavulánico es la principal causa de hospitalización por efectos adversos hepáticos de antibióticos y supone entre el 13-23% de todos los casos de toxicidad hepática por fármacos. Además el inicio de la toxicidad es típicamente tras la retirada del fármaco, lo que dificulta el diagnóstico. Suele provocar un cuadro de colestasis o mixto hepatitis-colestasis. Ser mujer mayor de 65 años y ciclos repetidos del fármaco puede aumentar el riesgo de hepatitis aguda hasta 1 por 1000 usuarios.

El resto de betalactámicos, los macrólidos, las tetraciclinas y las quinolonas (incluyendo levofloxacino y moxifloxacino) tienen incidencias muy bajas de efectos secundarios hepáticos.

La telitromicina tiene restringidas sus indicaciones actualmente al uso frente neumonía neumocócica comunitaria con resistencia a penicilinas y macrólidos debido a varios casos graves de hepatotoxicidad notificados tras su comercialización (algunos con desenlace de muerte o necesidad de trasplante)

La hepatotoxicidad inducida por cotrimoxazol (debido a sulfametoxazol) es suficientemente frecuente para ser observada en Atención Primaria. Se relaciona con una acetilación más lenta del sulfametoxazol y del resto de las sulfamidas en algunos pacientes aunque habitualmente provoca casos de gravedad leve-moderada.

Por último se hace referencia a los fármacos frente la tuberculosis cuya toxicidad hepática es bien conocida y aparece especialmente en las primeras semanas de la terapia con isoniazida + rifampicina + pirazinamida.

Aunque quizá en el futuro los test farmacogenéticos nos ayuden a identificar a posibles pacientes susceptibles, por el momento es importante hacer un uso racional de los antibióticos y estar alertos ante datos clínicos o analíticos de hepatotoxicidad (a priori indistinguibles de otras etiologías y no predecibles por su mecanismo idiosincrásico)